Head and Neck cancers International coviD-19 colabOraTion

L'11 marzo, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha formalmente dichiarato l'epidemia del virus corona-19 (COVID-19) una pandemia. Dopo il primo cluster di casi emerso da Wuhan, in Cina, alla fine del 2019, ad oggi quasi 2 milioni di casi di infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sono stati diagnosticati in tutti e cinque i continenti nel ultimi mesi. Entro la fine di febbraio 2020 COVID-19 aveva già colpito duramente l'Europa, in particolare l'Italia, con 12462 casi confermati secondo l'Istituto Superiore di Sanità all'11 marzo e 827 morti. Considerando l'elevata trasmissibilità e la grave presenza di malattie in una frazione della popolazione, i sistemi sanitari devono affrontare una grande sfida. Il rischio stimato di morte varia, infatti, dal 12% in Cina al picco dell'epidemia, a ≈1% nelle regioni meno colpite tra cui Europa, Stati Uniti, Australia, America Latina, Iran e Canada. Morbilità e mortalità da COVID-19 sono stati collegati all'età avanzata e alle comorbilità, portando a un esito peggiore dell'infezione virale in pazienti fragili, con conseguente più spesso ricovero in ospedale, ricovero in unità di terapia intensiva e necessità di intubazione tracheale invasiva. Tra 2 di questi individui, i malati di cancro rappresentano un ampio sottogruppo ad alto rischio di sviluppare l'infezione da coronavirus e le sue gravi complicanze. Una recente analisi a livello nazionale in Cina ha dimostrato che, su 1590 casi di COVID-19 provenienti da 575 ospedali, 18 avevano una storia di cancro (1% vs 0,29% dell'incidenza del cancro nella popolazione cinese complessiva, rispettivamente), con il cancro del polmone come il più frequente diagnosi. È stato osservato che i pazienti con cancro hanno un rischio più elevato di eventi gravi rispetto ai pazienti senza cancro (39 vs 8%; p = 0,0003). Inoltre, i pazienti oncologici sottoposti di recente a chemioterapia o intervento chirurgico avevano un rischio più elevato di eventi clinicamente gravi rispetto a quelli che non avevano ricevuto il trattamento. Con il limite di una piccola dimensione del campione, gli autori hanno concluso che i pazienti con cancro potrebbero avere un rischio più elevato di COVID-19 e risultati peggiori rispetto agli individui senza cancro. Di conseguenza, hanno raccomandato di prendere in considerazione un rinvio intenzionale della chemioterapia adiuvante o della chirurgia elettiva per il cancro stabile nelle aree endemiche. Tuttavia, come successivamente evidenziato da altri autori, la vera incidenza di COVID-19 nei pazienti con cancro sarebbe più informativa nel valutare se tali pazienti hanno un aumentato rischio (e morbilità) da questa malattia virale. Inoltre, la pandemia di COVID-19 ha portato a ritardi nella diagnosi del cancro e modifiche nel trattamento del cancro per limitare il più possibile il numero di pazienti al fine di ridurre i rischi di contaminazione da virus SARS-Cov-2 sia per i pazienti che per gli operatori sanitari . Arduino PG et al hanno riportato un sostanziale ritardo nella diagnosi del cancro orale nell'Italia nord-occidentale a causa dell'epidemia di COVID19. Inoltre, la gestione dei pazienti oncologici viene modificata durante la pandemia di COVID-19, compresi i ritardi nell'intervento chirurgico, i ritardi e la modifica del programma di radioterapia. Le società oncologiche hanno pubblicato linee guida per il trattamento dei malati di cancro durante il COVID-19 che includono aggiustamenti del trattamento il cui impatto è attualmente sconosciuto. Inoltre, la coesistenza di COVID-19 e cancro può aumentare l'incidenza di complicanze del trattamento come la trombosi postoperatoria e l'embolia polmonare. Per i pazienti con carcinoma tiroideo COVID-19 + trattati con inibitori della tirosin-chinasi, le complicanze e gli esiti del trattamento sono questioni cliniche molto rilevanti. Inoltre, la limitata popolazione di malati di cancro descritta in questo primo rapporto dalla letteratura, era caratterizzata dalla mancanza di individui che ricevevano l'immunoterapia antitumorale. In effetti, solo la chemioterapia e la chirurgia sono state citate tra i trattamenti ricevuti dai pazienti nel mese precedente allo sviluppo del COVID-19. Forse, questo potrebbe semplicemente essere dovuto alla vittima di un piccolo campione, o altrimenti, potrebbe suggerire che i pazienti oncologici sottoposti a immunoterapia sono meno inclini a sviluppare COVID-19 o ad essere ricoverati in ospedale a causa di gravi sintomi di coronavirus. Attualmente, siamo consapevoli dell'incidenza probabilmente più elevata di infezioni da coronavirus diagnosticate erroneamente rispetto a quella segnalata e aggiornata ogni giorno; è probabile che un'ampia porzione di popolazione sana e giovane sviluppi COVID-19 con sintomi lievi, non richiedendo il ricovero ospedaliero e sfuggendo così alla conferma di laboratorio della malattia.

I malati di cancro sottoposti a trattamento con anti-PD-1/PD-L1 attualmente utilizzati nella pratica quotidiana per trattare il carcinoma della testa e del collo costituiscono una popolazione oncologica in crescita. La loro specifica suscettibilità alle infezioni batteriche o virali non è stata studiata. Considerando che l'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è in grado di ripristinare l'immunocompetenza cellulare, come precedentemente suggerito nel contesto dell'infezione influenzale, il paziente sottoposto a blocco del checkpoint immunitario potrebbe essere più immunocompetente rispetto ai pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia. Nelle ultime settimane, nei paesi fortemente colpiti dall'epidemia di COVID-19, come l'Italia, le associazioni scientifiche hanno raccomandato il rinvio prudenziale delle cure oncologiche attive, soprattutto per i pazienti stabili che non necessitano di interventi urgenti. Da un lato, questa raccomandazione potrebbe essere ragionevole per i pazienti oncologici avanzati sottoposti a chemioterapia, con il rischio di tossicità ematologica e di peggioramento di uno stato immunosoppresso, favorendo così la morbilità da COVID-19. D'altra parte, alcuni oncologi si stanno persino interrogando sul rischio di somministrare ICI nel bel mezzo dell'epidemia di COVID-19, essenzialmente a causa di due grandi preoccupazioni.

Il primo sembra essere rappresentato dalla potenziale sovrapposizione tra la polmonite interstiziale da coronavirus e la possibile tossicità pneumologica da agenti anti-PD-1/PD-L1.

Anche se la tossicità polmonare non è l'evento avverso più frequente di ICI, può essere pericolosa per la vita.

Il tasso di incidenza complessivo di polmonite correlata a ICI varia dal 2,5-5% con la monoterapia anti-PD1/PDL1 al 7-10% con la terapia di combinazione anti-CTLA-4/anti-PD-1. Il pattern radiologico dominante degli eventi avversi immunitari polmonari (irAE) sta organizzando la polmonite, ma la polmonite correlata all'ICI potrebbe mostrare una varietà di pattern, inclusa anche la polmonite interstiziale aspecifica. Nonostante sia più raro di altri irAE, la polmonite è l'evento avverso (AE) più fatale associato alla terapia con inibitori PD-1/PD-L1, rappresentando il 35% dei decessi tossici correlati al trattamento. Considerando che la malattia polmonare sottostante, inclusa in particolare la pneumopatia interstiziale, è considerata un fattore di rischio per la polmonite correlata all'ICI, potrebbe essere ragionevole prendere in considerazione il rischio di trattare i pazienti mentre stanno sviluppando una forma iniziale di COVID-19. La sinergia tra le due lesioni polmonari, seppur solo ipotetica, non può essere sicuramente esclusa. Tuttavia, una tale coincidenza epidemiologica non dovrebbe impedire all'oncologo di offrire un trattamento potenzialmente efficace e spesso ben tollerato anche nel bel mezzo dell'epidemia di COVID-19, poiché la durata della pandemia è ancora attualmente imprevedibile. La seconda preoccupazione sembra essere rappresentata da una possibile interferenza negativa dell'ICI nella patogenesi del COVID-19. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è un fenomeno di iperattivazione immunitaria tipicamente descritto nell'ambito dell'immunoterapia che coinvolge le cellule T, inclusa la terapia cellulare Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T ma anche agenti anti-PD-1. La CRS è caratterizzata da livelli elevati di interleuchina (IL)-6, interferone (IFN)-γ e altre citochine, provocando conseguenze e sintomi correlati all'attivazione immunitaria, che vanno da febbre, malessere e mialgie a grave tossicità d'organo, insufficienza polmonare e morte. Parallelamente, uno dei meccanismi più importanti alla base del deterioramento della malattia in COVID-19 è rappresentato dalla tempesta di citochine, che porta alla sindrome da distress respiratorio acuto o addirittura all'insufficienza multiorgano. Le analisi citometriche dei pazienti COVID-19 hanno mostrato una conta ridotta delle cellule T CD4 e CD8 periferiche, mentre il loro stato era iperattivato. Inoltre, è stata segnalata una maggiore concentrazione di CCR6+ Th17 altamente proinfiammatorio nelle cellule T CD4 e si è scoperto che le cellule T CD8 ospitano alte concentrazioni di granuli citotossici, suggerendo che l'eccessiva attivazione delle cellule T tende a contribuire al grave danno immunitario del malattia. Inoltre, i risultati patologici associati alla sindrome da distress respiratorio acuto in COVID-19 hanno mostrato un abbondante infiltrato infiammatorio mononucleare interstiziale nei polmoni, dominato dai linfociti, il che implica ancora una volta che i meccanismi di iperattivazione immunitaria sono almeno parzialmente responsabili della gravità di COVID-19. Considerando questi aspetti, non può essere esclusa l'ipotesi di una sinergia tra i meccanismi ICI e la patogenesi del COVID-19, entrambi contribuendo a una iperattivazione immunitaria controproducente. Nonostante questo affascinante razionale, dovremmo ricordare che la CRS indotta da ICI è un fenomeno piuttosto raro così come che la tempesta di citochine non è un evento precoce nella patogenesi del COVID-19, caratterizzando anzi la fase tardiva della sua manifestazione più grave, che si verificano in una minoranza di pazienti. Non è probabile che i malati di cancro stiano ancora ricevendo ICI durante questa fase della malattia virale. Ovviamente, nell'attuale scenario pandemico, occorre prestare particolare attenzione nel ritardare il trattamento per quei pazienti che presentano sintomi simil-influenzali al momento del previsto trattamento ICI.

Considerando questo contesto, proponiamo un registro globale per descrivere e monitorare i pazienti affetti da cancro della testa e del collo con COVID-19; identificare il fattore associato a gravi complicanze; sviluppare una strategia di valutazione del rischio su misura per i pazienti affetti da tumore della testa e del collo; e sviluppare raccomandazioni terapeutiche per i malati di cancro della testa e del collo.