Head and Neck Cancers International cOvid-19 Collaboration

Am 11. März hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den Ausbruch der Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19) offiziell zur Pandemie erklärt. Nachdem Ende 2019 die erste Gruppe von Fällen aus Wuhan in China aufgetaucht war, wurden bis heute fast 2 Millionen Fälle von Infektionen mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) auf allen fünf Kontinenten der Welt diagnostiziert letzten Monaten. Bis Ende Februar 2020 hatte COVID-19 Europa, insbesondere Italien, bereits hart getroffen, mit 12462 bestätigten Fällen nach Angaben des Istituto Superiore di Sanità am 11. März und 827 Todesfällen. Angesichts der hohen Übertragbarkeit und des schweren Krankheitsgeschehens bei einem Teil der Bevölkerung stehen die Gesundheitssysteme vor großen Herausforderungen. Das geschätzte Todesrisiko variiert tatsächlich von 12 % in China auf dem Höhepunkt der Epidemie bis zu ≈ 1 % in weniger betroffenen Regionen, darunter Europa, USA, Australien, Lateinamerika, Iran und Kanada.COVID-19-Morbidität und Mortalität wurden mit höherem Alter und Komorbiditäten in Verbindung gebracht, was zu einem schlechteren Ausgang der Virusinfektion bei gebrechlichen Patienten führte, was häufiger zu einem Krankenhausaufenthalt, einer Aufnahme auf der Intensivstation und der Notwendigkeit einer invasiven trachealen Intubation führte. Unter 2 dieser Personen stellen Krebspatienten eine große Untergruppe dar, die ein hohes Risiko hat, eine Coronavirus-Infektion und ihre schweren Komplikationen zu entwickeln. Eine kürzlich durchgeführte landesweite Analyse in China zeigte, dass von 1590 COVID-19-Fällen aus 575 Krankenhäusern 18 eine Vorgeschichte von Krebs hatten (1 % gegenüber 0,29 % der Krebsinzidenz in der gesamten chinesischen Bevölkerung), wobei Lungenkrebs am häufigsten vorkam Diagnose. Bei Patienten mit Krebs wurde ein höheres Risiko für schwere Ereignisse im Vergleich zu Patienten ohne Krebs beobachtet (39 vs. 8 %; p = 0,0003). Darüber hinaus hatten Krebspatienten, die sich kürzlich einer Chemotherapie oder Operation unterzogen hatten, ein höheres Risiko für klinisch schwerwiegende Ereignisse als diejenigen, die keine Behandlung erhielten. Angesichts der Beschränkung auf eine kleine Stichprobengröße kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Patienten mit Krebs möglicherweise ein höheres Risiko für COVID-19 und schlechtere Ergebnisse haben als Personen ohne Krebs. Als Konsequenz empfahlen sie, eine absichtliche Verschiebung der adjuvanten Chemotherapie oder einer elektiven Operation bei stabilem Krebs in Endemiegebieten in Erwägung zu ziehen. Wie später von anderen Autoren betont wurde, wäre die tatsächliche Inzidenz von COVID-19 bei Krebspatienten jedoch informativer, um zu beurteilen, ob solche Patienten ein erhöhtes Risiko (und Morbidität) durch diese Viruserkrankung haben. Darüber hinaus hat die COVID-19-Pandemie zu Verzögerungen bei der Krebsdiagnose und zu Änderungen in der Krebsbehandlung geführt, um die Anzahl der Patienten so weit wie möglich zu begrenzen, um das Risiko einer Ansteckung durch das SARS-Cov-2-Virus sowohl für Patienten als auch für die Pflegekräfte zu verringern . Arduino PG et al. berichteten über eine erhebliche Verzögerung bei der Diagnose von Mundkrebs in Nordwestitalien aufgrund des COVID19-Ausbruchs. Darüber hinaus wird die Behandlung von Krebspatienten während der COVID-19-Pandemie geändert, einschließlich Verzögerungen bei Operationen, Verzögerungen und Änderungen des Strahlenbehandlungsplans. Krebsgesellschaften haben Behandlungsrichtlinien für Krebspatienten während COVID-19 herausgegeben, die Behandlungsanpassungen beinhalten, deren Auswirkungen derzeit unbekannt sind. Darüber hinaus kann die Koexistenz von COVID-19 und Krebs die Inzidenz von Behandlungskomplikationen wie postoperative Thrombosen und Lungenembolien erhöhen. Für COVID-19+-Patienten mit Schilddrüsenkrebs, die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden, sind Behandlungskomplikationen und -ergebnisse sehr relevante klinische Fragen. Darüber hinaus war die begrenzte Population von Krebspatienten, die in diesem ersten Bericht aus der Literatur beschrieben wurde, durch den Mangel an Personen gekennzeichnet, die eine Antikrebs-Immuntherapie erhielten. Tatsächlich wurden nur Chemotherapie und Operation unter den Behandlungen genannt, die Patienten im Monat vor der Entwicklung von COVID-19 erhalten hatten. Vielleicht könnte dies einfach auf den Verlust einer kleinen Probe zurückzuführen sein, oder es könnte andernfalls darauf hindeuten, dass Krebspatienten, die eine Immuntherapie erhalten, weniger anfällig dafür sind, COVID-19 zu entwickeln oder aufgrund schwerer Coronavirus-Symptome ins Krankenhaus eingeliefert zu werden. Derzeit sind wir uns der wahrscheinlich höheren Inzidenz fehldiagnostizierter Coronavirus-Infektionen im Vergleich zu den täglich gemeldeten und aktualisierten Infektionen bewusst; Es ist wahrscheinlich, dass ein großer Teil der gesunden und jungen Bevölkerung COVID-19 mit leichten Symptomen entwickelt, die keine Krankenhauseinweisung erfordern und somit der Laborbestätigung der Krankheit entgehen.

Krebspatienten, die mit Anti-PD-1/PD-L1 behandelt werden, das derzeit in der täglichen Praxis zur Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen verwendet wird, stellen eine wachsende onkologische Population dar. Ihre spezifische Anfälligkeit für bakterielle oder virale Infektionen wurde nicht untersucht. Wenn man bedenkt, dass eine Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in der Lage ist, die zelluläre Immunkompetenz wiederherzustellen, wie es zuvor im Zusammenhang mit einer Influenza-Infektion vorgeschlagen wurde, könnte der Patient, der sich einer Immun-Checkpoint-Blockade unterzieht, immunkompetenter sein als Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen. In den letzten Wochen empfahlen wissenschaftliche Verbände in den stark vom COVID-19-Ausbruch betroffenen Ländern wie Italien die umsichtige Verschiebung aktiver Krebsbehandlungen, insbesondere bei stabilen Patienten, die keine dringenden Interventionen benötigen. Einerseits könnte diese Empfehlung für fortgeschrittene Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, mit dem Risiko einer hämatologischen Toxizität und einer Verschlechterung eines immunsupprimierten Status sinnvoll sein, wodurch eine COVID-19-Morbidität begünstigt wird. Andererseits wundern sich einige Onkologen derzeit sogar über das Risiko der Verabreichung von ICI mitten im Ausbruch von COVID-19, im Wesentlichen aufgrund von zwei großen Bedenken.

Die erste scheint durch die mögliche Überschneidung zwischen der Coronavirus-bedingten interstitiellen Pneumonie und der möglichen pneumologischen Toxizität von Anti-PD-1/PD-L1-Mitteln dargestellt zu werden.

Auch wenn die Lungentoxizität nicht die häufigste Nebenwirkung von ICI ist, kann sie lebensbedrohlich sein.

Die Gesamtinzidenzrate von ICI-bedingter Pneumonitis reicht von 2,5–5 % bei einer Anti-PD1/PDL1-Monotherapie bis zu 7–10 % bei einer Anti-CTLA-4/Anti-PD-1-Kombinationstherapie. Das vorherrschende radiologische Muster von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) in der Lunge ist die organisierende Pneumonie, aber ICI-bedingte Pneumonitis kann eine Vielzahl von Mustern aufweisen, einschließlich unspezifischer interstitieller Pneumonitis. Obwohl Pneumonitis seltener als andere irAE ist, ist sie das tödlichste unerwünschte Ereignis (AE) im Zusammenhang mit einer Therapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren und macht 35 % der behandlungsbedingten toxischen Todesfälle aus. In Anbetracht der zugrunde liegenden Lungenerkrankung, insbesondere einschließlich der interstitiellen Pneumopathie, als Risikofaktor für eine ICI-bedingte Pneumonitis angesehen wird, könnte es sinnvoll sein, das Risiko der Behandlung von Patienten zu berücksichtigen, während sie eine erste Form von COVID-19 entwickeln. Die Synergie zwischen den beiden Lungenverletzungen kann, obwohl sie nur hypothetisch ist, nicht sicher ausgeschlossen werden. Dennoch sollte ein solcher epidemiologischer Zufall den Onkologen nicht daran hindern, auch mitten im Ausbruch von COVID-19 eine potenziell wirksame und oft gut verträgliche Behandlung anzubieten, da die Dauer der Pandemie derzeit noch nicht absehbar ist. Die zweite Sorge scheint eine mögliche negative Beeinflussung der Pathogenese von COVID-19 durch ICI zu sein. Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ist ein Phänomen der Immunhyperaktivierung, das typischerweise im Rahmen einer T-Zell-bindenden Immuntherapie beschrieben wird, einschließlich der Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR)-T-Zellen, aber auch Anti-PD-1-Mitteln. CRS ist gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel von Interleukin (IL)-6, Interferon (IFN)-γ und anderen Zytokinen, die Folgen und Symptome im Zusammenhang mit der Immunaktivierung hervorrufen, die von Fieber, Unwohlsein und Myalgien bis hin zu schwerer Organtoxizität, Lungenversagen und Tod reichen. Parallel dazu ist einer der wichtigsten Mechanismen, die der Verschlechterung der Krankheit bei COVID-19 zugrunde liegen, der Zytokinsturm, der zum akuten Atemnotsyndrom oder sogar zum Versagen mehrerer Organe führt. Die zytometrischen Analysen von COVID-19-Patienten zeigten eine verringerte Anzahl peripherer CD4- und CD8-T-Zellen, während ihr Status hyperaktiviert war. Darüber hinaus wurde über eine erhöhte Konzentration von stark entzündungsförderndem CCR6+ Th17 in CD4-T-Zellen berichtet, und es wurde festgestellt, dass CD8-T-Zellen hohe Konzentrationen zytotoxischer Granula beherbergen, was darauf hindeutet, dass eine Überaktivierung von T-Zellen tendenziell zu schweren Immunschäden beiträgt Krankheit. Darüber hinaus zeigten die pathologischen Befunde im Zusammenhang mit dem akuten Atemnotsyndrom bei COVID-19 ein reichlich vorhandenes interstitielles mononukleäres entzündliches Infiltrat in der Lunge, das von Lymphozyten dominiert wurde, was wiederum darauf hindeutet, dass die Immunhyperaktivierungsmechanismen zumindest teilweise für die Schwere von COVID-19 verantwortlich sind. Unter Berücksichtigung dieser Aspekte kann die Hypothese einer Synergie zwischen ICI-Mechanismen und der COVID-19-Pathogenese, die beide zu einer gegenläufigen Immunhyperaktivierung beitragen, nicht ausgeschlossen werden. Trotz dieser faszinierenden Begründung sollten wir uns daran erinnern, dass ICI-induziertes CRS ein ziemlich seltenes Phänomen ist und dass der Zytokinsturm kein frühes Ereignis in der COVID-19-Pathogenese ist, sondern tatsächlich die späte Phase seiner schwersten Manifestation charakterisiert, tritt bei einer Minderheit der Patienten auf. Es ist unwahrscheinlich, dass Krebspatienten in dieser Phase der Viruserkrankung noch ICI erhalten. Offensichtlich sollte im aktuellen Pandemie-Szenario sorgfältig darauf geachtet werden, die Behandlung von Patienten zu verzögern, die zum Zeitpunkt der beabsichtigten ICI-Behandlung grippeähnliche Symptome aufweisen.

Vor diesem Hintergrund schlagen wir ein globales Register zur Beschreibung und Überwachung von Kopf-Hals-Krebspatienten mit COVID-19 vor; Faktor identifizieren, der mit schweren Komplikationen verbunden ist; Entwicklung einer maßgeschneiderten Risikobewertungsstrategie für Kopf-Hals-Krebspatienten; und entwickeln Behandlungsempfehlungen für Kopf-Hals-Krebspatienten.