Pään ja kaulan syöVien kansainvälinen COVID-19-YHTEISTYÖ

Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti 11. maaliskuuta virallisesti koronavirustauti-19 (COVID-19) -epidemian pandemiaksi. Kiinan Wuhanista vuoden 2019 lopussa ilmestyneen ensimmäisen tapausrypäleen jälkeen lähes 2 miljoonaa vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) aiheuttamaa infektiotapausta on diagnosoitu kaikilla viidellä mantereella. Helmikuun 2020 loppuun mennessä COVID-19 oli jo iskenyt kovasti Eurooppaan, erityisesti Italiaan, Istituto Superiore di Sanitàn mukaan 12 462 vahvistettua tapausta maaliskuun 11. päivänä ja 827 kuolemaa. Kun otetaan huomioon suuri tartuntakyky ja vakavien sairauksien esiintyminen murto-osassa väestöstä, terveydenhuoltojärjestelmät ovat suuren haasteen edessä. Arvioitu kuolinriski vaihtelee todellakin Kiinan 12 prosentista epidemian huipulla ≈ 1 prosenttiin vähemmän kärsivillä alueilla, mukaan lukien Euroopassa, Yhdysvalloissa, Australiassa, Latinalaisessa Amerikassa, Iranissa ja Kanadassa. COVID-19-sairaus ja kuolleisuus ovat olleet yhteydessä vanhuuteen ja liitännäissairauksiin, mikä on johtanut heikkojen potilaiden virusinfektion huonompaan lopputulokseen, mikä on useammin johtanut sairaalahoitoon, tehohoitoon pääsyyn ja invasiivisen henkitorven intubaatioon. Kahden tällaisen henkilön joukossa syöpäpotilaat edustavat suurta alaryhmää, jolla on suuri riski saada koronavirusinfektio ja sen vakavia komplikaatioita. Äskettäin Kiinassa tehty valtakunnallinen analyysi osoitti, että 1590 COVID-19-tapauksesta 575 sairaalasta 18:lla oli ollut syöpä (1 % vs 0,29 % syövän esiintyvyydestä Kiinan koko väestössä), ja keuhkosyöpä oli yleisin. diagnoosi. Syöpää sairastavilla potilailla havaittiin olevan suurempi riski saada vakavia tapahtumia verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut syöpää (39 vs. 8 %; p = 0,0003). Lisäksi syöpäpotilailla, joille äskettäin tehtiin kemoterapia tai leikkaus, oli suurempi riski kliinisesti vakaviin tapahtumiin kuin niillä, jotka eivät saaneet hoitoa. Pienen otoskoon rajoissa kirjoittajat päättelivät, että syöpäpotilailla saattaa olla suurempi riski saada COVID-19 ja huonommat tulokset kuin henkilöillä, joilla ei ole syöpää. Tämän seurauksena he suosittelivat harkitsemaan adjuvanttikemoterapian tai elektiivisen leikkauksen tarkoituksellista lykkäämistä vakaan syövän vuoksi endeemisilla alueilla. Kuten muut kirjoittajat myöhemmin korostivat, COVID-19:n todellinen esiintyvyys syöpäpotilailla olisi kuitenkin informatiivisempi arvioitaessa, onko tällaisilla potilailla lisääntynyt riski (ja sairastuvuus) tästä virussairaudesta. Lisäksi COVID-19-pandemia on johtanut syövän diagnoosin viivästymiseen ja syövänhoidon muutoksiin, jotta potilaiden määrää rajoitetaan mahdollisimman paljon, jotta SARS-Cov-2-viruksen aiheuttama kontaminaatioriski pienenee sekä potilaille että hoitajille. . Arduino PG et al raportoivat huomattavasta viivästyksestä suusyöpädiagnoosissa Luoteis-Italiassa COVID19-epidemian vuoksi. Lisäksi syöpäpotilaiden hoitoa muutetaan COVID-19-pandemian aikana, mukaan lukien leikkausten viivästykset, viivästykset ja sädehoitoaikataulun muuttaminen. Syöpäyhdistykset ovat julkaisseet COVID-19-aikaisen syöpäpotilaiden hoitoohjeet, jotka sisältävät hoidon muutoksia, joiden vaikutusta ei tällä hetkellä tunneta. Lisäksi COVID-19:n ja syövän rinnakkaiselo voi lisätä hoidon komplikaatioiden, kuten leikkauksen jälkeisen tromboosin ja keuhkoembolian, ilmaantuvuutta. Tyrosiinikinaasin estäjillä hoidetuille COVID-19+ kilpirauhassyöpäpotilaille hoidon komplikaatiot ja tulokset ovat erittäin tärkeitä kliinisiä kysymyksiä. Lisäksi tässä ensimmäisessä kirjallisuuden raportissa kuvatulle rajoitetulle syöpäpotilaspopulaatiolle oli tunnusomaista syövän vastaista immunoterapiaa saavien henkilöiden puute. Itse asiassa vain kemoterapia ja leikkaus mainittiin potilaiden hoidoissa COVID-19:n kehittymistä edeltävän kuukauden aikana. Ehkä tämä voi johtua yksinkertaisesti pienen näytteen vahingosta tai muuten se voi viitata siihen, että immunoterapiaa saavat syöpäpotilaat ovat vähemmän alttiita COVID-19:lle tai joutumaan sairaalahoitoon vakavien koronavirusoireiden vuoksi. Tällä hetkellä olemme tietoisia virheellisesti diagnosoitujen koronavirustartuntojen luultavasti suuremmasta ilmaantuvuudesta verrattuna raportoituihin ja päivittyviin joka päivä; On todennäköistä, että suurelle osalle terveistä ja nuorista väestöstä kehittyy COVID-19 lievin oirein, joka ei vaadi sairaalahoitoa ja näin vältytään taudin laboratoriovarmistuksesta.

Syöpäpotilaat, jotka saavat hoitoa anti-PD-1/PD-L1:llä, joita tällä hetkellä käytetään pään ja kaulan karsinooman hoitoon, muodostavat kasvavan onkologisen populaation. Niiden erityistä herkkyyttä bakteeri- tai virusinfektioille ei ole tutkittu. Ottaen huomioon, että immunoterapia Immune Checkpoint Inhibitorilla (ICI) pystyy palauttamaan solujen immuunikompetenssin, kuten aiemmin influenssainfektion yhteydessä ehdotettiin, immuunitarkistuspisteen salpauksen kohteena oleva potilas voisi olla immunokompetenttimpi kuin kemoterapiaa saavat syöpäpotilaat. Viime viikkoina COVID-19-epidemiasta voimakkaasti kärsineissä maissa, kuten Italiassa, tieteelliset järjestöt suosittelivat aktiivisten syövän hoitojen varovaista lykkäämistä, erityisesti vakaille potilaille, jotka eivät tarvitse kiireellisiä toimenpiteitä. Toisaalta tämä suositus voi olla kohtuullinen kemoterapiaa saaville pitkälle edenneille syöpäpotilaille, joilla on hematologisen toksisuuden ja immuunivasteen heikkenemisen riski, mikä suosii COVID-19-sairastuvuutta. Toisaalta jotkut onkologit ihmettelevät parhaillaan jopa riskiä ICI:n antamisesta keskellä COVID-19-epidemiaa, mikä johtuu pääasiassa kahdesta suuresta huolenaiheesta.

Ensimmäistä näyttää edustavan mahdollinen päällekkäisyys koronavirukseen liittyvän interstitiaalisen keuhkokuumeen ja anti-PD-1/PD-L1-aineiden mahdollisen pneumologisen toksisuuden välillä.

Vaikka keuhkomyrkytys ei ole ICI:n yleisin haittatapahtuma, se voi olla hengenvaarallinen.

ICI:hen liittyvän keuhkotulehduksen yleinen ilmaantuvuus vaihtelee 2,5-5 %:sta anti-PD1/PDL1-monoterapiaa käytettäessä 7-10 %:iin anti-CTLA-4/anti-PD-1-yhdistelmähoitoa käytettäessä. Keuhkojen immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien (irAE) hallitseva radiologinen malli on keuhkokuumeen järjestäminen, mutta ICI:hen liittyvä keuhkotulehduksella voi olla erilaisia ​​​​malleja, mukaan lukien epäspesifinen interstitiaalinen pneumoniitti. Huolimatta siitä, että keuhkotulehdus on harvinaisempi kuin muut irAE-t, se on kuolemaan johtavin PD-1/PD-L1-inhibiittorihoitoon liittyvä haittatapahtuma (AE), joka on 35 % hoitoon liittyvistä toksisista kuolemista. Koska taustalla olevaa keuhkosairautta, erityisesti interstitiaalista pneumopatiaa, pidetään ICI:hen liittyvän keuhkotulehduksen riskitekijänä, voi olla järkevää ottaa huomioon potilaiden hoitoriski, kun heille kehittyy COVID-19:n alkumuoto. Synergiaa näiden kahden keuhkovaurion välillä, vaikkakin vain hypoteettinen, ei voida varmasti sulkea pois. Tällainen epidemiologinen sattuma ei kuitenkaan saisi estää onkologia tarjoamasta mahdollisesti tehokasta ja usein hyvin siedettyä hoitoa edes COVID-19-epidemian keskellä, sillä pandemian kesto on tällä hetkellä vielä arvaamaton. Toista huolenaihetta näyttää edustavan ICI:n mahdollinen negatiivinen vaikutus COVID-19:n patogeneesiin. Sytokiinirelease-oireyhtymä (CRS) on immuunijärjestelmän hyperaktivaation ilmiö, jota tyypillisesti kuvataan T-soluja sitovan immunoterapian yhteydessä, mukaan lukien kimeerinen antigeenireseptori (CAR)-T-soluhoito, mutta myös anti-PD-1-aineet. CRS:lle on tunnusomaista kohonneet interleukiini (IL)-6, interferoni (IFN)-γ ja muut sytokiinit, mikä aiheuttaa immuuniaktivaatioon liittyviä seurauksia ja oireita, jotka vaihtelevat kuumeesta, huonovointisuudesta ja lihaskipuista vakavaan elintoksisuuteen, keuhkojen vajaatoimintaan ja kuolemaan. Samanaikaisesti yhtä tärkeimmistä COVID-19:n taudin pahenemisen taustalla olevista mekanismeista edustaa sytokiinimyrsky, joka johtaa akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään tai jopa useiden elinten vajaatoimintaan. COVID-19-potilaiden sytometriset analyysit osoittivat vähentyneen perifeeristen CD4- ja CD8-T-solujen määrän, kun taas heidän tilansa oli hyperaktivoitu. Lisäksi CD4 T-soluissa on raportoitu kohonneen erittäin tulehdusta edistävän CCR6+ Th17:n pitoisuuden, ja CD8 T-soluissa on havaittu olevan korkeita sytotoksisten rakeiden pitoisuuksia, mikä viittaa siihen, että T-solujen liiallisella aktivaatiolla on taipumus myötävaikuttaa solun vakavaan immuunivaurioon. sairaus. Lisäksi COVID-19:n akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään liittyvät patologiset löydökset osoittivat runsaasti interstitiaalista mononukleaarista tulehduksellista infiltraatiota keuhkoissa, joita hallitsevat lymfosyytit, mikä taas viittaa siihen, että immuunijärjestelmän hyperaktivaatiomekanismit ovat ainakin osittain vastuussa COVID-19:n vakavuudesta. Nämä näkökohdat huomioon ottaen hypoteesia ICI-mekanismien ja COVID-19-patogeneesin välisestä synergiasta, jotka molemmat edistävät immuunijärjestelmän yliaktivaatiota, ei voida sulkea pois. Tästä kiehtovasta perustelusta huolimatta meidän tulee muistaa, että ICI:n aiheuttama CRS on melko harvinainen ilmiö ja että sytokiinimyrsky ei ole varhainen tapahtuma COVID-19:n patogeneesissä, vaan se luonnehtii sen vakavimman ilmenemismuodon myöhäistä vaihetta. esiintyy pienellä osalla potilaita. Ei ole todennäköistä, että syöpäpotilaat saavat edelleen ICI:tä virussairauden tässä vaiheessa. On selvää, että nykyisessä pandemiaskenaariossa on kiinnitettävä erityistä huomiota niiden potilaiden hoidon viivyttämiseen, joilla on flunssan kaltaisia ​​oireita suunnitellun ICI-hoidon aikana.

Tämän taustan perusteella ehdotamme maailmanlaajuista rekisteriä, joka kuvaa ja tarkkailee pään ja kaulan syöpäpotilaita, joilla on COVID-19; tunnistaa vakaviin komplikaatioihin liittyvä tekijä; kehittää räätälöity riskinarviointistrategia pään ja kaulan alueen syöpäpotilaille; ja kehittää hoitosuosituksia pään ja kaulan syöpäpotilaille.