RAK GŁOWY I SZYI MIĘDZYNARODOWA WSPÓŁPRACA COVID-19

11 marca Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) oficjalnie ogłosiła pandemię wybuchu choroby wywołanej wirusem koronowym-19 (COVID-19). Po pojawieniu się pierwszej grupy przypadków z Wuhan w Chinach pod koniec 2019 r., do dziś na wszystkich pięciu kontynentach zdiagnozowano prawie 2 miliony przypadków zakażenia koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) na wszystkich pięciu kontynentach. w ciągu ostatnich kilku miesięcy. Do końca lutego 2020 r. COVID-19 mocno uderzył w Europę, zwłaszcza we Włochy, z 12462 potwierdzonymi przypadkami według Istituto Superiore di Sanità na dzień 11 marca i 827 zgonami. Biorąc pod uwagę wysoką zakaźność i występowanie ciężkich chorób u ułamka populacji, przed systemami opieki zdrowotnej stoi wielkie wyzwanie. Szacowane ryzyko śmierci waha się od 12% w Chinach w szczytowym momencie epidemii do ≈1% w mniej dotkniętych regionach, w tym w Europie, USA, Australii, Ameryce Łacińskiej, Iranie i Kanadzie.Zachorowalność i śmiertelność z powodu COVID-19 zostały powiązane z podeszłym wiekiem i chorobami współistniejącymi, co prowadzi do gorszego rokowania po infekcji wirusowej u osłabionych pacjentów, co częściej skutkuje hospitalizacją, przyjęciem na oddział intensywnej terapii i koniecznością inwazyjnej intubacji dotchawiczej. Wśród 2 takich osób chorzy na nowotwory stanowią dużą podgrupę wysokiego ryzyka rozwoju zakażenia koronawirusem i jego ciężkich powikłań. Niedawna ogólnokrajowa analiza w Chinach wykazała, że ​​spośród 1590 przypadków COVID-19 z 575 szpitali, 18 miało raka w wywiadzie (odpowiednio 1% vs 0,29% zachorowań na raka w całej populacji Chin), przy czym rak płuc był najczęstszym diagnoza. Zaobserwowano, że pacjenci z chorobą nowotworową mają większe ryzyko ciężkich zdarzeń w porównaniu z pacjentami bez raka (39 vs 8%; p = 0,0003). Co więcej, pacjenci z rakiem, którzy niedawno przeszli chemioterapię lub operację, byli bardziej narażeni na ciężkie klinicznie zdarzenia niż ci, którzy nie otrzymali leczenia. Przy ograniczeniu małej wielkości próby autorzy doszli do wniosku, że pacjenci z rakiem mogą mieć większe ryzyko COVID-19 i gorsze wyniki niż osoby bez raka. W konsekwencji zalecili rozważenie celowego odroczenia chemioterapii adjuwantowej lub planowej operacji w przypadku stabilnego raka na obszarach endemicznych. Niemniej jednak, jak później podkreślili inni autorzy, prawdziwa częstość występowania COVID-19 u pacjentów z rakiem byłaby bardziej pouczająca w ocenie, czy tacy pacjenci mają zwiększone ryzyko (i zachorowalność) z powodu tej choroby wirusowej. Ponadto pandemia COVID-19 doprowadziła do opóźnień w diagnostyce nowotworów i modyfikacji leczenia nowotworów w celu maksymalnego ograniczenia liczby pacjentów w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wirusem SARS-Cov-2 zarówno pacjentów, jak i opiekunów . Arduino PG i wsp. zgłosili znaczne opóźnienie w diagnostyce raka jamy ustnej w północno-zachodnich Włoszech z powodu wybuchu COVID19. Ponadto postępowanie z pacjentami onkologicznymi jest modyfikowane podczas pandemii COVID-19, w tym opóźnienia operacji, opóźnienia i modyfikacja harmonogramu radioterapii. Towarzystwa Onkologiczne wydały wytyczne dotyczące leczenia pacjentów z rakiem podczas COVID-19, które obejmują modyfikacje leczenia, których wpływ jest obecnie nieznany. Ponadto współistnienie COVID-19 i choroby nowotworowej może zwiększać częstość występowania powikłań leczenia, takich jak zakrzepica pooperacyjna i zatorowość płucna. W przypadku pacjentów z rakiem tarczycy z COVID-19 + leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej powikłania i wyniki leczenia są bardzo istotnymi kwestiami klinicznymi. Ponadto, ograniczona populacja pacjentów z rakiem opisana w tym pierwszym doniesieniu z literatury charakteryzowała się brakiem osób otrzymujących immunoterapię przeciwnowotworową. Rzeczywiście, wśród terapii otrzymanych przez pacjentów w miesiącu poprzedzającym rozwój COVID-19 wymieniono tylko chemioterapię i operację. Być może może to być po prostu spowodowane ofiarą małej próbki lub w inny sposób może sugerować, że pacjenci z rakiem otrzymujący immunoterapię są mniej podatni na rozwój COVID-19 lub na przyjęcie do szpitala z powodu ciężkich objawów koronawirusa. Obecnie zdajemy sobie sprawę z prawdopodobnie większej częstości występowania błędnie zdiagnozowanych zakażeń koronawirusem w porównaniu z tą zgłaszaną i aktualizowaną każdego dnia; prawdopodobne jest, że duża część zdrowej i młodej populacji zachoruje na COVID-19 z łagodnymi objawami, niewymagającymi hospitalizacji i tym samym unikającymi laboratoryjnego potwierdzenia choroby.

Chorzy na nowotwory leczeni preparatami anty-PD-1/PD-L1 stosowanymi obecnie w codziennej praktyce w leczeniu nowotworów głowy i szyi stanowią rosnącą populację onkologiczną. Ich specyficzna podatność na infekcje bakteryjne lub wirusowe nie została zbadana. Biorąc pod uwagę, że immunoterapia inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) jest w stanie przywrócić immunokompetencję komórkową, jak sugerowano wcześniej w kontekście zakażenia grypą, pacjent poddawany blokadzie immunologicznego punktu kontrolnego może być bardziej immunokompetentny niż chorzy na raka poddawani chemioterapii. W ostatnich tygodniach w krajach mocno dotkniętych epidemią COVID-19, takich jak Włochy, stowarzyszenia naukowe zalecały rozważne odkładanie aktywnych terapii przeciwnowotworowych, zwłaszcza w przypadku pacjentów w stanie stabilnym, niewymagających pilnej interwencji. Z jednej strony zalecenie to może być uzasadnione w przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem otrzymujących chemioterapię, z ryzykiem toksyczności hematologicznej i pogorszenia stanu immunosupresji, co sprzyja zachorowalności na COVID-19. Z drugiej strony, niektórzy onkolodzy nawet obecnie zastanawiają się nad ryzykiem podawania ICI w środku wybuchu COVID-19, głównie z powodu dwóch głównych obaw.

Pierwszy wydaje się być reprezentowany przez potencjalne nakładanie się śródmiąższowego zapalenia płuc związanego z koronawirusem i możliwej toksyczności płucnej czynników anty-PD-1/PD-L1.

Nawet jeśli toksyczność płucna nie jest najczęstszym działaniem niepożądanym ICI, może zagrażać życiu.

Ogólna częstość występowania zapalenia płuc związanego z ICI waha się od 2,5-5% przy monoterapii anty-PD1/PDL1 do 7-10% przy terapii skojarzonej anty-CTLA-4/anty-PD-1. Dominującym obrazem radiologicznym zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego w płucach (irAE) jest organizujące się zapalenie płuc, ale zapalenie płuc związane z ICI może wykazywać różne wzorce, w tym także niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc. Pomimo tego, że występuje rzadziej niż inne irAE, zapalenie płuc jest najbardziej śmiertelnym zdarzeniem niepożądanym (AE) związanym z terapią inhibitorem PD-1/PD-L1, odpowiadając za 35% zgonów toksycznych związanych z leczeniem. Biorąc pod uwagę, że podstawowa choroba płuc, w szczególności śródmiąższowa pneumopatia, jest uważana za czynnik ryzyka zapalenia płuc związanego z ICI, rozsądne może być wzięcie pod uwagę ryzyka leczenia pacjentów, u których rozwija się początkowa postać COVID-19. Synergia między dwoma urazami płuc, mimo że tylko hipotetyczna, nie może być z całą pewnością wykluczona. Niemniej jednak taka zbieżność epidemiologiczna nie powinna uniemożliwiać onkologowi zaproponowania potencjalnie skutecznego i często dobrze tolerowanego leczenia nawet w środku epidemii COVID-19, ponieważ czas trwania pandemii jest obecnie wciąż nieprzewidywalny. Druga obawa wydaje się być reprezentowana przez możliwą negatywną ingerencję ICI w patogenezę COVID-19. Zespół uwalniania cytokin (CRS) to zjawisko hiperaktywacji immunologicznej, zwykle opisywane w kontekście immunoterapii angażującej limfocyty T, w tym terapii chimerycznym receptorem antygenowym (CAR)-komórek T, ale także środków anty-PD-1. CRS charakteryzuje się podwyższonymi poziomami interleukiny (IL)-6, interferonu (IFN)-γ i innych cytokin, wywołujących konsekwencje i objawy związane z aktywacją immunologiczną, od gorączki, złego samopoczucia i bólów mięśni po ciężką toksyczność narządową, niewydolność płuc i śmierć. Równolegle jednym z najważniejszych mechanizmów leżących u podstaw pogorszenia przebiegu choroby w przebiegu COVID-19 jest burza cytokin, prowadząca do zespołu ostrej niewydolności oddechowej, a nawet niewydolności wielonarządowej. Analizy cytometryczne pacjentów z COVID-19 wykazały zmniejszoną liczbę obwodowych komórek T CD4 i CD8, podczas gdy ich stan był hiperaktywowany. Ponadto donoszono o zwiększonym stężeniu wysoce prozapalnego CCR6+ Th17 w limfocytach T CD4 i stwierdzono, że limfocyty T CD8 zawierają wysokie stężenia cytotoksycznych granulek, co sugeruje, że nadmierna aktywacja limfocytów T ma tendencję do przyczyniania się do ciężkiego uszkodzenia układu odpornościowego. choroba. Co więcej, wyniki badań patologicznych związanych z zespołem ostrej niewydolności oddechowej w COVID-19 wykazały obfity śródmiąższowy jednojądrzasty naciek zapalny w płucach, zdominowany przez limfocyty, co ponownie sugeruje, że mechanizmy hiperaktywacji immunologicznej są przynajmniej częściowo odpowiedzialne za ciężkość COVID-19. Biorąc pod uwagę te aspekty, nie można wykluczyć hipotezy o synergii między mechanizmami ICI a patogenezą COVID-19, które przyczyniają się do przeciwstawnej hiperaktywacji immunologicznej. Pomimo tego fascynującego uzasadnienia, powinniśmy pamiętać, że CRS wywołany przez ICI jest dość rzadkim zjawiskiem, a burza cytokinowa nie jest wczesnym zdarzeniem w patogenezie COVID-19, a wręcz charakteryzuje późną fazę jego najcięższej manifestacji, występujące u mniejszości pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z rakiem nadal otrzymywali ICI w tej fazie choroby wirusowej. Oczywiście w obecnym scenariuszu pandemii należy zwrócić szczególną uwagę na opóźnianie leczenia pacjentów, u których w czasie planowanego leczenia ICI występują objawy grypopodobne.

Biorąc to pod uwagę, proponujemy globalny rejestr do opisywania i monitorowania pacjentów z rakiem głowy i szyi z COVID-19; zidentyfikować czynnik związany z ciężkimi powikłaniami; opracować dostosowaną strategię oceny ryzyka dla pacjentów z rakiem głowy i szyi; oraz opracować zalecenia dotyczące leczenia pacjentów z rakiem głowy i szyi.