ColaborAçãO internacional cOviD-19 de cânceres de cabeça e pescoço

Em 11 de março, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou formalmente o surto da doença do vírus corona-19 (COVID-19) uma pandemia. Após o surgimento do primeiro grupo de casos em Wuhan, na China, no final de 2019, até hoje quase 2 milhões de casos de infecções por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foram diagnosticados nos cinco continentes no últimos meses. No final de fevereiro de 2020, o COVID-19 já havia atingido fortemente a Europa, principalmente a Itália, com 12.462 casos confirmados de acordo com o Istituto Superiore di Sanità em 11 de março e 827 mortes. Considerando a alta transmissibilidade e a ocorrência de doenças graves em uma fração da população, os sistemas de saúde enfrentam um grande desafio. O risco estimado de morte varia, de fato, de 12% na China, no pico da epidemia, a ≈1% em regiões menos afetadas, incluindo Europa, EUA, Austrália, América Latina, Irã e Canadá.Morbidade e mortalidade por COVID-19 têm sido associados à idade avançada e comorbidades, levando a um desfecho pior da infecção viral em pacientes frágeis, resultando mais frequentemente em hospitalização, internação em unidade de terapia intensiva e necessidade de intubação traqueal invasiva. Entre esses 2 indivíduos, os pacientes com câncer representam um grande subgrupo com alto risco de desenvolver infecção por coronavírus e suas complicações graves. Uma análise nacional recente na China demonstrou que, de 1.590 casos de COVID-19 em 575 hospitais, 18 tinham histórico de câncer (1% vs 0,29% de incidência de câncer na população chinesa em geral, respectivamente), sendo o câncer de pulmão o mais frequente diagnóstico. Pacientes com câncer apresentaram maior risco de eventos graves em comparação com pacientes sem câncer (39 vs 8%; p = 0,0003). Além disso, pacientes com câncer submetidos a quimioterapia ou cirurgia recente tiveram um risco maior de eventos clinicamente graves do que aqueles que não receberam tratamento. Com o limite de um pequeno tamanho de amostra, os autores concluíram que pacientes com câncer podem ter um risco maior de COVID-19 e resultados piores do que indivíduos sem câncer. Como consequência, eles recomendaram considerar um adiamento intencional de quimioterapia adjuvante ou cirurgia eletiva para câncer estável em áreas endêmicas. No entanto, conforme destacado posteriormente por outros autores, a verdadeira incidência de COVID-19 em pacientes com câncer seria mais informativa para avaliar se esses pacientes têm um risco aumentado (e morbidade) dessa doença viral. Além disso, a pandemia de COVID-19 levou ao atraso no diagnóstico do câncer e modificações no tratamento do câncer para limitar ao máximo o número de pacientes, a fim de reduzir os riscos de contaminação pelo vírus SARS-Cov-2 para pacientes e cuidadores . Arduino PG et al relataram um atraso substancial no diagnóstico de câncer oral no noroeste da Itália devido ao surto de COVID19. Além disso, o tratamento de pacientes com câncer foi modificado durante a pandemia de COVID-19, incluindo atrasos na cirurgia, atrasos e modificação do cronograma de tratamento com radiação. As Sociedades de Câncer emitiram diretrizes de tratamento de pacientes com câncer durante o COVID-19, que incluem ajustes de tratamento cujo impacto é atualmente desconhecido. Além disso, a coexistência de COVID-19 e câncer pode aumentar a incidência de complicações do tratamento, como trombose pós-operatória e embolia pulmonar. Para pacientes com câncer de tireoide com COVID-19 + tratados com inibidores de tirosina quinase, as complicações e os resultados do tratamento são questões clínicas muito relevantes. Além disso, a população limitada de pacientes com câncer descrita neste primeiro relatório da literatura foi caracterizada pela falta de indivíduos recebendo imunoterapia anticancerígena. De fato, apenas a quimioterapia e a cirurgia foram citadas entre os tratamentos recebidos pelos pacientes no mês anterior ao desenvolvimento da COVID-19. Talvez isso possa ser simplesmente devido à casualidade de uma pequena amostra ou, caso contrário, pode sugerir que pacientes com câncer que recebem imunoterapia são menos propensos a desenvolver COVID-19 ou a serem internados devido a sintomas graves de coronavírus. Atualmente, estamos cientes da incidência provavelmente maior de infecções por coronavírus mal diagnosticadas em comparação com as relatadas e atualizadas todos os dias; é provável que grande parcela da população saudável e jovem desenvolva a COVID-19 com sintomas leves, não necessitando de internação hospitalar e escapando assim da confirmação laboratorial da doença.

Pacientes com câncer em tratamento com anti-PD-1/PD-L1 atualmente utilizados na prática diária para tratar carcinoma de cabeça e pescoço constituem uma população oncológica crescente. Sua suscetibilidade específica a infecções bacterianas ou virais não foi investigada. Considerando que a imunoterapia com Imune Checkpoint Inhibitors (ICI) é capaz de restaurar a imunocompetência celular, como sugerido anteriormente no contexto da infecção por influenza, o paciente submetido ao bloqueio do checkpoint imunológico pode ser mais imunocompetente do que os pacientes oncológicos submetidos à quimioterapia. Nas últimas semanas, nos países fortemente afetados pelo surto de COVID-19, como a Itália, as associações científicas recomendaram o adiamento prudente dos tratamentos oncológicos ativos, especialmente para pacientes estáveis ​​que não necessitam de intervenções urgentes. Por um lado, essa recomendação pode ser razoável para pacientes com câncer avançado em tratamento quimioterápico, com risco de toxicidade hematológica e de piora do quadro de imunossupressão, favorecendo a morbidade por COVID-19. Por outro lado, alguns oncologistas ainda se questionam sobre o risco de administrar ICI em meio ao surto de COVID-19, essencialmente devido a duas grandes preocupações.

A primeira parece ser representada pela potencial sobreposição entre a pneumonia intersticial relacionada ao coronavírus e a possível toxicidade pneumológica dos agentes anti-PD-1/PD-L1.

Mesmo que a toxicidade pulmonar não seja o evento adverso mais frequente da ICI, pode ser fatal.

A taxa de incidência geral de pneumonite relacionada a ICI varia de 2,5-5% com monoterapia anti-PD1/PDL1 a 7-10% com terapia combinada anti-CTLA-4/anti-PD-1. O padrão radiológico dominante dos eventos adversos relacionados à imunidade pulmonar (irAEs) é a pneumonia em organização, mas a pneumonite relacionada à ICI pode exibir uma variedade de padrões, incluindo também a pneumonite intersticial inespecífica. Apesar de ser mais rara do que outros irAEs, a pneumonite é o Evento Adverso (EA) mais fatal associado à terapia com inibidores de PD-1/PD-L1, respondendo por 35% das mortes tóxicas relacionadas ao tratamento. Considerando que a doença pulmonar subjacente, particularmente incluindo pneumopatia intersticial, é considerada um fator de risco para pneumonite relacionada à ICI, pode ser razoável levar em consideração o risco de tratar pacientes enquanto eles estão desenvolvendo uma forma inicial de COVID-19. A sinergia entre as duas lesões pulmonares, embora apenas hipotética, não pode ser descartada com certeza. No entanto, tal coincidência epidemiológica não deve impedir o oncologista de oferecer um tratamento potencialmente eficaz e muitas vezes bem tolerado mesmo em meio ao surto de COVID-19, uma vez que a duração da pandemia ainda é imprevisível. A segunda preocupação parece ser representada por uma possível interferência negativa do ICI na patogênese do COVID-19. A síndrome de liberação de citocinas (CRS) é um fenômeno de hiperativação imune tipicamente descrito no cenário de imunoterapia de envolvimento de células T, incluindo terapia com células T do Receptor de Antígeno Quimérico (CAR), mas também agentes anti-PD-1. A SRC é caracterizada por níveis elevados de Interleucina (IL)-6, Interferon (IFN)-γ e outras citocinas, provocando consequências e sintomas relacionados à ativação imune, que vão desde febre, mal-estar e mialgias até toxicidade orgânica grave, insuficiência pulmonar e morte. Paralelamente, um dos mecanismos mais importantes subjacentes à deterioração da doença no COVID-19 é representado pela tempestade de citocinas, levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou mesmo à falência de múltiplos órgãos. As análises citométricas de pacientes com COVID-19 mostraram contagens reduzidas de células T CD4 e CD8 periféricas, enquanto seu estado era hiperativado. Além disso, foi relatado um aumento da concentração de CCR6+ Th17 altamente pró-inflamatório em células T CD4, e descobriu-se que as células T CD8 abrigam altas concentrações de grânulos citotóxicos, sugerindo que a superativação das células T tende a contribuir para a lesão imune grave do doença. Além disso, os achados patológicos associados à síndrome do desconforto respiratório agudo no COVID-19 mostraram abundante infiltrado inflamatório mononuclear intersticial nos pulmões, dominado por linfócitos, mais uma vez implicando que os mecanismos de hiperativação imune são pelo menos parcialmente responsáveis ​​pela gravidade do COVID-19. Considerando esses aspectos, a hipótese de uma sinergia entre os mecanismos de ICI e a patogênese do COVID-19, ambos contribuindo para uma hiperativação imune contraproducente, não pode ser excluída. Apesar desse raciocínio fascinante, devemos lembrar que a RSC induzida por ICI é um fenômeno bastante raro, bem como que a tempestade de citocinas não é um evento precoce na patogênese do COVID-19, caracterizando, na verdade, a fase tardia de sua manifestação mais grave. ocorrendo em uma minoria de pacientes. Não é provável que os pacientes com câncer ainda estejam recebendo ICI durante esta fase da doença viral. Obviamente, no atual cenário de pandemia, atenção especial deve ser dada ao retardo do tratamento para aqueles pacientes que apresentam sintomas gripais no momento do tratamento ICI pretendido.

Considerando esse contexto, propomos um registro global para descrever e monitorar pacientes com câncer de cabeça e pescoço com COVID-19; identificar fator associado a complicações graves; desenvolver uma estratégia de avaliação de risco personalizada para pacientes com câncer de cabeça e pescoço; e desenvolver recomendações de tratamento para pacientes com câncer de cabeça e pescoço.