МЕЖДУНАРОДНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО ПО COVID-19 ПО РАКУ ГОЛОВЫ И ШЕИ

11 марта Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила вспышку коронавирусной болезни-19 (COVID-19) пандемией. После того, как в конце 2019 года в Ухане в Китае появился первый кластер случаев, на сегодняшний день на всех пяти континентах в за последние несколько месяцев. К концу февраля 2020 года COVID-19 уже сильно поразил Европу, особенно Италию: по данным Istituto Superiore di Sanità на 11 марта, было 12462 подтвержденных случая заболевания и 827 смертей. Учитывая высокую заразность и тяжелое течение заболевания у части населения, системы здравоохранения сталкиваются с серьезными проблемами. Расчетный риск смерти действительно варьируется от 12% в Китае на пике эпидемии до ≈1% в менее пораженных регионах, включая Европу, США, Австралию, Латинскую Америку, Иран и Канаду. Заболеваемость и смертность от COVID-19 были связаны с пожилым возрастом и сопутствующими заболеваниями, что приводило к худшему исходу вирусной инфекции у ослабленных пациентов, чаще приводило к госпитализации, госпитализации в отделение интенсивной терапии и необходимости инвазивной интубации трахеи. Среди 2 таких лиц больные раком составляют большую подгруппу высокого риска развития коронавирусной инфекции и ее тяжелых осложнений. Недавний общенациональный анализ в Китае показал, что из 1590 случаев COVID-19 в 575 больницах 18 имели рак в анамнезе (1% против 0,29% заболеваемости раком среди населения Китая в целом, соответственно), причем рак легких был наиболее частым заболеванием. диагноз. У пациентов с раком наблюдался более высокий риск тяжелых событий по сравнению с пациентами без рака (39 против 8%; p = 0,0003). Более того, онкологические больные, недавно перенесшие химиотерапию или хирургическое вмешательство, имели более высокий риск клинически тяжелых осложнений, чем те, кто не получал лечения. С учетом небольшого размера выборки авторы пришли к выводу, что пациенты с раком могут иметь более высокий риск заражения COVID-19 и худшие результаты, чем люди без рака. Как следствие, они рекомендовали рассмотреть возможность намеренной отсрочки адъювантной химиотерапии или плановой операции при стабильном раке в эндемичных районах. Тем не менее, как впоследствии подчеркивали другие авторы, истинная заболеваемость COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями была бы более информативной при оценке того, имеют ли такие пациенты повышенный риск (и заболеваемость) от этого вирусного заболевания. Кроме того, пандемия COVID-19 привела к задержке диагностики рака и модификации лечения рака, чтобы максимально ограничить количество пациентов и снизить риск заражения вирусом SARS-Cov-2 как для пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход. . Arduino PG и соавторы сообщили о существенной задержке диагностики рака полости рта на северо-западе Италии из-за вспышки COVID-19. Кроме того, во время пандемии COVID-19 ведение онкологических больных изменяется, включая задержки в хирургии, задержки и изменение графика лучевой терапии. Онкологические общества выпустили рекомендации по лечению больных раком во время COVID-19, которые включают корректировки лечения, влияние которых в настоящее время неизвестно. Кроме того, сосуществование COVID-19 и рака может увеличить частоту осложнений лечения, таких как послеоперационный тромбоз и легочная эмболия. Для пациентов с COVID-19 + раком щитовидной железы, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы, осложнения и исходы лечения являются очень важными клиническими вопросами. Кроме того, ограниченная популяция больных раком, описанная в этом первом отчете из литературы, характеризовалась отсутствием лиц, получающих противораковую иммунотерапию. Действительно, среди видов лечения, полученного пациентами за месяц до развития COVID-19, упоминались только химиотерапия и хирургия. Возможно, это могло быть просто связано с гибелью небольшой выборки, или, в противном случае, это могло бы свидетельствовать о том, что больные раком, получающие иммунотерапию, менее склонны к развитию COVID-19 или к госпитализации из-за тяжелых симптомов коронавируса. В настоящее время нам известно о, вероятно, более высокой частоте ошибочно диагностированных коронавирусных инфекций по сравнению с тем, что сообщается и обновляется каждый день; вполне вероятно, что у значительной части здорового и молодого населения COVID-19 развивается с легкими симптомами, не требующими госпитализации и, таким образом, избегающими лабораторного подтверждения заболевания.

Онкологические больные, получающие лечение анти-PD-1/PD-L1, используемыми в настоящее время в повседневной практике для лечения карциномы головы и шеи, составляют растущую онкологическую популяцию. Их специфическая восприимчивость к бактериальным или вирусным инфекциям не исследована. Учитывая, что иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) способна восстанавливать клеточную иммунокомпетентность, как предполагалось ранее в контексте гриппозной инфекции, пациент, подвергающийся блокаде иммунных контрольных точек, может быть более иммунокомпетентен, чем онкологические больные, проходящие химиотерапию. В последние недели в странах, сильно пострадавших от вспышки COVID-19, таких как Италия, научные ассоциации рекомендовали разумно отложить активное лечение рака, особенно для стабильных пациентов, не нуждающихся в неотложных вмешательствах. С одной стороны, эта рекомендация может быть разумной для пациентов с запущенным раком, получающих химиотерапию, с риском гематологической токсичности и ухудшения иммуносупрессивного статуса, что способствует заболеваемости COVID-19. С другой стороны, некоторые онкологи в настоящее время даже задаются вопросом о риске введения ИКИ в разгар вспышки COVID-19, в основном из-за двух основных опасений.

Первый, по-видимому, представлен потенциальным совпадением между интерстициальной пневмонией, связанной с коронавирусом, и возможной пневмологической токсичностью агентов анти-PD-1/PD-L1.

Даже если легочная токсичность не является наиболее частым побочным эффектом ИКИ, она может быть опасной для жизни.

Общий уровень заболеваемости пневмонитом, связанным с ИЦН, колеблется от 2,5-5% при монотерапии анти-PD1/PDL1 до 7-10% при комбинированной терапии анти-CTLA-4/анти-PD-1. Доминирующим рентгенологическим паттерном легочных иммунозависимых нежелательных явлений (irAEs) является организующаяся пневмония, но пневмонит, связанный с ICI, может иметь различные паттерны, включая неспецифический интерстициальный пневмонит. Несмотря на то, что пневмонит встречается реже, чем другие irAE, он является наиболее фатальным нежелательным явлением (AE), связанным с терапией ингибиторами PD-1/PD-L1, на его долю приходится 35% связанных с лечением токсических смертей. Учитывая, что фоновое заболевание легких, в частности, интерстициальная пневмопатия, считается фактором риска развития пневмонита, связанного с ИЦИ, может быть разумным принять во внимание риск лечения пациентов, пока у них развивается начальная форма COVID-19. Синергизм между двумя повреждениями легких, хотя и гипотетический, нельзя полностью исключить. Тем не менее такое эпидемиологическое совпадение не должно помешать онкологу предложить потенциально эффективное и часто хорошо переносимое лечение даже в разгар вспышки COVID-19, поскольку продолжительность пандемии в настоящее время по-прежнему непредсказуема. Вторая проблема, по-видимому, связана с возможным негативным вмешательством ИКИ в патогенез COVID-19. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) представляет собой феномен иммунной гиперактивации, обычно описываемый в условиях иммунотерапии с участием Т-клеток, включая терапию химерными антигенными рецепторами (CAR)-Т-клетками, а также агентами против PD-1. CRS характеризуется повышенными уровнями интерлейкина (IL)-6, интерферона (IFN)-γ и других цитокинов, провоцируя последствия и симптомы, связанные с иммунной активацией, от лихорадки, недомогания и миалгии до тяжелой органной токсичности, легочной недостаточности и смерти. Параллельно с этим один из важнейших механизмов, лежащих в основе ухудшения течения заболевания при COVID-19, представлен цитокиновым штормом, приводящим к острому респираторному дистресс-синдрому или даже к полиорганной недостаточности. Цитометрические анализы пациентов с COVID-19 показали снижение количества периферических CD4 и CD8 Т-клеток, в то время как их статус был гиперактивирован. Кроме того, сообщалось о повышенной концентрации сильно провоспалительных CCR6+ Th17 в Т-клетках CD4, и было обнаружено, что Т-клетки CD8 содержат высокие концентрации цитотоксических гранул, что свидетельствует о том, что чрезмерная активация Т-клеток имеет тенденцию способствовать тяжелому иммунному повреждению клеток. болезнь. Кроме того, патологические данные, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом при COVID-19, показали обильный интерстициальный мононуклеарный воспалительный инфильтрат в легких с преобладанием лимфоцитов, что еще раз указывает на то, что механизмы иммунной гиперактивации, по крайней мере, частично ответственны за тяжесть COVID-19. Принимая во внимание эти аспекты, нельзя исключить гипотезу о синергии между механизмами ИКИ и патогенезом COVID-19, оба из которых способствуют противодействующей иммунной гиперактивации. Несмотря на это увлекательное обоснование, мы должны помнить, что CRS, вызванный ICI, является довольно редким явлением, а также что цитокиновый шторм не является ранним событием в патогенезе COVID-19, а действительно характеризует позднюю фазу его наиболее тяжелого проявления. встречается у меньшинства пациентов. Маловероятно, что больные раком все еще получают ИКИ на этой стадии вирусного заболевания. Очевидно, что при текущем сценарии пандемии следует уделить особое внимание отсрочке лечения тех пациентов, у которых проявляются гриппоподобные симптомы во время предполагаемого лечения ИКИ.

Учитывая этот фон, мы предлагаем глобальный реестр для описания и мониторинга пациентов с раком головы и шеи с COVID-19; выявить фактор, связанный с тяжелыми осложнениями; разработать индивидуальную стратегию оценки риска для больных раком головы и шеи; разработать рекомендации по лечению больных раком головы и шеи.