STUDIE MONOTERAPIE TALAZOPARIBU U ČÍNSKÝCH ÚČASTNÍKŮ S POKROČILÝMI SOLIDNÍMI NÁDORY

Experimentální: talazoparib

1 mg QD

Lék: talazoparib

Talazoparib bude podáván perorálně kontinuálně. Každý cyklus bude mít 28 dní.

Maximální pozorovaná koncentrace (Cmax) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Maximální plazmatická koncentrace talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9. Cmax byla přímo pozorována z dat.

Doba do Cmax (Tmax) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Čas k dosažení Cmax (maximální koncentrace v plazmě) talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9.

Oblast pod plazmatickou koncentrací-časový profil od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě versus čas od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9.

Oblast pod profilem koncentrace v plazmě-čas od času nula do času Tau (AUCtau) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě versus čas od času nula do času tau (=24 hodin) talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9.

Zdánlivá perorální clearance (CL/F) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Zjevná perorální clearance talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9. Clearance léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve. CL/F se vypočítá jako dávka/AUCinf. AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času nula extrapolovaného na nekonečný čas.

Zdánlivý objem distribuce (Vz/F) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Zjevný distribuční objem talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9. Vz/F se vypočítá jako dávka/(AUCinf* kel), kde kel je rychlostní konstanta terminální fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivky koncentrace-čas. AUCinf je plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času nula extrapolovaného do nekonečného času.

Terminální poločas (t1/2) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Terminální poločas talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9. t1/2 je definován jako doba, za kterou se plazmatická koncentrace léčiva sníží o polovinu.

Plocha pod plazmatickou koncentrací-časový profil od času nula do nekonečna (AUCinf) talazoparibu po jednorázové perorální dávce

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě versus čas od času nula extrapolovaná do nekonečného času talazoparibu poté, co účastník dostal jednu perorální úvodní dávku talazoparibu 1 mg v den studie -9.

Cmax talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Maximální plazmatická koncentrace talazoparibu v ustáleném stavu poté, co účastník dostal opakované perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1, den 1 do cyklu 1, den 22.

Tmax talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Doba pro Cmax talazoparibu v rovnovážném stavu poté, co účastník dostal opakované perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1, den 1 do cyklu 1, den 22.

Minimální plazmatická koncentrace (Cmin) talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Minimální koncentrace v plazmě pozorovaná během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu poté, co účastník dostal opakované perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1, den 1 do cyklu 1, den 22.

AUCtau talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas v rámci dávkovacího intervalu tau (=24 hodin) v ustáleném stavu poté, co účastník dostal více perorálních dávek talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1 den 1 do cyklu 1 den 22.

CL/F talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Zdánlivá clearance v ustáleném stavu poté, co účastník dostal vícenásobné perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1, den 1 do cyklu 1, den 22. Clearance léčiva je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy . Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve. Ustálený stav CL/F se vypočítá jako dávka/AUCtau. AUCtau = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas v rámci dávkovacího intervalu tau (=24 hodin) v ustáleném stavu po více dávkách.

Pozorovaný poměr akumulace (Rac) talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Pozorovaný poměr akumulace v ustáleném stavu poté, co účastník dostal vícenásobné perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1 den 1 do cyklu 1 den 22. Rac se vypočítá jako AUCtau/AUCsd,tau, kde AUCtau = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas v dávkovacím intervalu tau (=24 hodin) v ustáleném stavu po více dávkách, AUCsd,tau = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času nula extrapolovaného na čas tau (=24 hodin) po jedné dávce.

Poměr akumulace v ustáleném stavu (Rss) talazoparibu po vícenásobných perorálních dávkách (ustálený stav)

Poměr akumulace v ustáleném stavu poté, co účastník dostal vícenásobné perorální dávky talazoparibu 1 mg QD od cyklu 1 den 1 do cyklu 1 den 22. Rss se vypočítá jako AUCtau/AUCinf, kde AUCtau = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas v rámci dávkování interval tau (=24 hodin) v ustáleném stavu po více dávkách, AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času nula extrapolovaného na nekonečný čas po jedné dávce.

Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TEAE)

Nežádoucí příhoda (AE) byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). Stupně nežádoucích účinků byly definovány podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. Stupeň 1 (mírný) = asymptomatické/mírné příznaky, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2 (střední) = indikovaná minimální, lokální nebo neinvazivní intervence omezující věkově odpovídající instrumentální aktivitu denního života (ADL); Stupeň 3 = těžký nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující, indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezení sebeobsluhy ADL; 4. stupeň = příhody s život ohrožujícími následky, indikován urgentní zásah; Stupeň 5 = úmrtí související s AE. TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím.

Počet účastníků se závažnými nežádoucími příhodami (SAE)

SAE byla jakákoli nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která vedla ke smrti; byl život ohrožující; nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vedlo k trvalé invaliditě/nezpůsobilosti; byla vrozená anomálie/vrozená vada. SAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím.

Počet účastníků se stupněm 3 nebo 4 all-causality TEAE podle preferovaného termínu (PT) a maximálního stupně CTCAE

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). Stupně AE byly definovány NCI CTCAE verze 4.03. Stupeň 3 = těžký nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující, indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezení sebeobsluhy ADL; Stupeň 4=příhody s život ohrožujícími následky, indikována urgentní intervence. TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím. Zde jsou uvedeny TEAE stupně 3 nebo 4 hlášené alespoň 1 účastníkem.

Počet účastníků s TEAE souvisejícími s léčbou 3. nebo 4. stupně podle PT a maximálního stupně CTCAE

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). Stupně AE byly definovány NCI CTCAE verze 4.03. Stupeň 3 = těžký nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující, indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezení sebeobsluhy ADL; Stupeň 4=příhody s život ohrožujícími následky, indikována urgentní intervence. TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím. Zde jsou uvedeny TEAE 3. nebo 4. stupně související s léčbou hlášené alespoň 1 účastníkem.

Počet účastníků s TEAE vedoucími k přerušení dávky talazoparibu PT

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím.

Počet účastníků s TEAE vedoucími ke snížení dávky talazoparibu PT

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím.

Počet účastníků s TEAE vedoucími k ukončení užívání Talazoparibu ze strany PT

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti se studovanou léčbou. TEAE=AE s datem zahájení během období léčby (včetně data první dávky). TEAE související s léčbou byly stanoveny zkoušejícím.

Počet účastníků s abnormalitami v hematologické laboratoři během léčby, které se posouvají z <=2. stupně na základní úrovni na stupeň 3/4 po základním stavu podle maximálního stupně CTCAE

Parametry hematologické laboratoře zahrnovaly hemoglobin, hematokrit, počet červených krvinek (RBC), počet krevních destiček, počet bílých krvinek (WBC), neutrofily %, eozinofily %, monocyty %, bazofily %, lymfocyty %. Stupně laboratorních abnormalit byly definovány podle NCI CTCAE verze 4.03. Stupeň 1 (mírný) = asymptomatické nebo mírné symptomy, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2 (střední) = indikovaný minimální, lokální nebo neinvazivní zásah, omezující instrumentální ADL odpovídající věku; Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale není bezprostředně život ohrožující, je indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezující sebeobsluhu ADL; 4. stupeň = život ohrožující následky, indikována urgentní intervence. Léčba je definována jako doba od data první dávky talazoparibu po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce nebo den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den. Směny splňující kritéria a hlášené alespoň u 1 účastníka jsou uvedeny v tomto OM.

Počet účastníků s abnormalitami chemické laboratoře během léčby, které se posouvají z <=2. stupně na základní úrovni do stupně 3/4 po základním stavu podle maximálního stupně CTCAE

Parametry chemické laboratoře zahrnovaly močovinový dusík nebo močovinu v krvi, kreatinin, glukózu (na lačno), vápník, sodík, draslík, hořčík, chlorid, aspartátaminotransferázu, alaninaminotransferázu, celkový bilirubin, alkalickou fosfatázu, kyselinu močovou, albumin, celkový čistý protein, kreatinin. Stupně laboratorních výsledků byly definovány podle NCI CTCAE v4.03. Stupeň 1 = asymptomatické nebo mírné symptomy, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2 = indikovaný minimální, lokální nebo neinvazivní zásah, omezující přístrojové ADL přiměřené věku; Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale bezprostředně život neohrožující, je indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezující sebeobsluhu ADL; Stupeň 4 = život ohrožující následky, indikován urgentní zásah. Při léčbě = doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové terapie mínus 1 den. Hlášeny jsou směny splňující kritéria a hlášené alespoň u 1 účastníka.

Počet účastníků s laboratorními abnormalitami analýzy moči během léčby, které se posouvají z <=2. stupně na základní úrovni do stupně 3/4 po základním stavu podle maximálního stupně CTCAE

Analýza moči vyšetřovala pH, glukózu, bílkoviny, krev, ketony, dusitany, leukocytovou esterázu/leukocyty, urobilinogen, bilirubin v moči, mikroskopicky. Stupně laboratorních výsledků byly definovány NCI CTCAE v4.03. Stupeň 1 (mírný) = asymptomatické nebo mírné symptomy, pouze klinická nebo diagnostická pozorování, intervence není indikována; Stupeň 2 (střední) = indikovaný minimální, lokální nebo neinvazivní zásah, omezující instrumentální ADL odpovídající věku; Stupeň 3 = těžká nebo lékařsky významná, ale není bezprostředně život ohrožující, je indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; znemožnění omezující sebeobsluhu ADL; 4. stupeň = život ohrožující následky, indikována urgentní intervence. On-treatment = doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/počáteční den nové protinádorové terapie mínus 1 den. Tento OM je založen pouze na laboratorních datech. Proteinurii 4. stupně nelze hodnotit pouze na základě laboratorních údajů, takže není použitelná/není hlášena.

Počet účastníků s údaji o vitálních funkcích během léčby splňujících předem specifikovaná kritéria pro potenciálně klinicky významné výsledky

Údaje o vitálních funkcích zahrnovaly systolický a diastolický krevní tlak (BP), tepovou frekvenci, dechovou frekvenci (RR), teplotu a hmotnost. TK a tepová frekvence byly zaznamenávány v sedě. Potenciálně klinicky významné abnormality vitálních funkcí jsou definovány jako: systolický TK absolutní výsledek >180 mmHg a zvýšení od výchozí hodnoty ≥40 mmHg, absolutní výsledek <90 mmHg a pokles od výchozí hodnoty >30 mmHg; diastolický TK absolutní výsledek >110 mmHg a zvýšení od výchozí hodnoty ≥30 mmHg, absolutní výsledek <50 mmHg a pokles od výchozí hodnoty >20 mmHg, zvýšení od výchozí hodnoty ≥20 mmHg; tepová frekvence absolutní výsledek >120 tepů za minutu (bpm) a zvýšení od výchozí hodnoty >30 tepů za minutu, absolutní výsledek <50 tepů/min a pokles od výchozí hodnoty > 20 tepů/min; hmotnost > 10% snížení od výchozího stavu. Účastníci s údaji o vitálních funkcích splňujících všechna výše uvedená kritéria jsou uvedeni v tomto OM, pokud existují. Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Počet účastníků s maximálním QT intervalem v průběhu léčby (Bazettova korekce) (QTcB) a QT intervalem (Fridericia korekce) (QTcF) Údaje podle kategorie

Standardní 12svodové elektrokardiogramy (EKG) využívající končetinové svody (s 10sekundovým proužkem rytmu) byly shromážděny pomocí EKG přístroje, který automaticky vypočítal srdeční frekvenci a změřil PR, RR, QT intervaly, QTc, QTcF a komplex QRS. Všechna plánovaná EKG byla provedena poté, co účastník tiše odpočíval po dobu alespoň 10 minut. Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Počet účastníků s maximálním nárůstem dat QTcB a QTcF oproti výchozímu stavu podle kategorie

Standardní 12svodové elektrokardiogramy (EKG) využívající končetinové svody (s 10sekundovým proužkem rytmu) byly shromážděny pomocí EKG přístroje, který automaticky vypočítal srdeční frekvenci a změřil PR, RR, QT intervaly, QTc, QTcF a komplex QRS. Všechna plánovaná EKG byla provedena poté, co účastník tiše odpočíval po dobu alespoň 10 minut. Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Počet účastníků se souběžnými léky v průběhu léčby

Souběžná medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy byly definovány jako medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy, jiné než studijní intervence, které začaly před datem první dávky studijní léčby a pokračovaly v období léčby, stejně jako ty, které byly zahájeny během období léčby . Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Počet účastníků s souběžně podávanými léky s frekvencí >=20 % podle PT

Souběžná medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy byly definovány jako medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy, jiné než studijní intervence, které začaly před datem první dávky studijní léčby a pokračovaly v období léčby, stejně jako ty, které byly zahájeny během období léčby . Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den. Souběžná medikace v průběhu léčby hlášená u nejméně 20 % účastníků se uvádí pro tuto OM.

Počet účastníků se souběžnou nelékovou léčbou/postupy v průběhu léčby

Souběžná medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy byly definovány jako medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy, jiné než studijní intervence, které začaly před datem první dávky studijní léčby a pokračovaly v období léčby, stejně jako ty, které byly zahájeny během období léčby . Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Počet účastníků se souběžnou nelékovou léčbou/postupy v průběhu léčby podle PT

Souběžná medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy byly definovány jako medikace nebo nemedikamentózní léčba/postupy, jiné než studijní intervence, které začaly před datem první dávky studijní léčby a pokračovaly v období léčby, stejně jako ty, které byly zahájeny během období léčby . Doba léčby je definována jako doba od data první dávky do alespoň 28 dnů po poslední dávce/den zahájení nové protinádorové léčby mínus 1 den.

Procento účastníků, kteří dosáhli objektivní odpovědi (OR) (úplná odpověď [CR] nebo částečná odpověď [PR]) (potvrzená nebo nepotvrzená)

Hodnocení nádorů bylo prováděno pravidelně během cyklů 1-12, poté podle místní standardní praxe po cyklu 12. NEBO bylo hodnocením zkoušejícím definováno jako CR nebo PR podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 zaznamenaných z cyklu 1 den 1 až do progrese onemocnění, zahájení následné protinádorové terapie nebo úmrtí z jakékoli příčiny. CR je definována jako úplné vymizení všech cílových lézí s výjimkou onemocnění uzlin. Všechny cílové uzly se musí zmenšit na normální velikost (krátká osa <10 mm). PR je definována jako >=30% snížení součtu průměrů všech cílových měřitelných lézí pod základní linii. Krátký průměr se použije v součtu pro cílové uzliny, zatímco nejdelší průměr se použije v součtu pro všechny ostatní cílové léze. Přesný 95% interval spolehlivosti (CI) byl vypočten pomocí Clopper-Pearsonovy metody. Vzhledem k průzkumné povaze tohoto koncového bodu nebylo potvrzení odpovědi (CR/PR) vyžadováno podle protokolu.

Doba trvání odpovědi (DOR) pro účastníky, kteří dosáhli CR nebo PR

Hodnocení nádoru bylo prováděno pravidelně během cyklů 1-12 a podle místní standardní praxe po cyklu 12. Podle RECIST v1.1 CR = úplné vymizení všech cílových lézí s výjimkou onemocnění uzlin. Všechny cílové uzly se musí zmenšit na normální velikost (krátká osa <10 mm). PR je definována jako >=30% snížení součtu průměrů všech cílových měřitelných lézí pod základní linii. Krátký průměr se použije v součtu pro cílové uzliny, zatímco nejdelší průměr se použije v součtu pro všechny ostatní cílové léze. Pro účastníky s OR (CR nebo PR), DOR = čas od první dokumentace CR nebo PR do data první dokumentace objektivní progrese nebo smrti. Data DOR byla cenzurována k datu posledního hodnocení nádoru ve studii pro účastníky, kteří neměli objektivní progresi nádoru a kteří během studie nezemřeli z žádné příčiny. DOR byl vypočítán pouze pro účastníka (účastníky) s objektivní odpovědí. DOR měl být sumarizován pomocí Kaplan-Meierovy metody, pokud to data dovolovala.