ИЗУЧЕНИЕ МОНОТЕРАПИИ ТАЛАЗОПАРИБА У УЧАСТНИКОВ В КИТАЕ С ЗАПАДНЫМИ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Экспериментальный: талазопариб

1 мг один раз в день

Лекарство: талазопариб

Талазопариб будет вводиться перорально на постоянной основе. Каждый цикл будет состоять из 28 дней.

Максимальная наблюдаемая концентрация (Cmax) талазопариба после однократного перорального приема

Максимальная концентрация талазопариба в плазме после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9. Cmax непосредственно наблюдалась по данным.

Время достижения Cmax (Tmax) талазопариба после однократного перорального приема

Время достижения Cmax (максимальной концентрации в плазме) талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную вводную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9.

Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации (AUClast) талазопариба после однократного перорального приема

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественной оценке концентрации талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9.

Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до времени тау (AUCtau) талазопариба после однократного перорального приема

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до времени тау (=24 часа) талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9.

Очевидный клиренс талазопариба при пероральном приеме (CL/F) после однократного перорального приема

Очевидный клиренс талазопариба при пероральном приеме после того, как участник получил однократную пероральную вводную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9. Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. Клиренс, полученный после пероральной дозы (кажущийся пероральный клиренс), представляет собой количественную меру скорости выведения лекарственного вещества из крови. CL/F рассчитывается как доза/AUCinf. AUCinf = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированная на бесконечное время.

Видимый объем распределения (Vz/F) талазопариба после однократного перорального приема

Очевидный объем распределения талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9. Vz/F рассчитывается как Доза/(AUCinf * kel), где kel — константа скорости конечной фазы, рассчитанная посредством линейной регрессии логарифмической кривой концентрация-время. AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированную до бесконечного времени.

Конечный период полувыведения (t1/2) талазопариба после однократного перорального приема

Конечный период полувыведения талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9. t1/2 определяется как время, в течение которого концентрация лекарственного средства в плазме снижается наполовину.

Профиль площади под зависимостью концентрации в плазме от времени от нуля до бесконечности (AUCinf) талазопариба после однократного перорального приема

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированная на бесконечное время приема талазопариба после того, как участник получил однократную пероральную начальную дозу талазопариба 1 мг в день исследования -9.

Cmax талазопариба после многократного перорального приема (стабильное состояние)

Максимальная концентрация талазопариба в плазме в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день 1 цикла.

Tmax талазопариба после многократного перорального приема (стабильное состояние)

Время достижения Cmax талазопариба в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день 1 цикла.

Минимальная концентрация в плазме (Cmin) талазопариба после многократного перорального приема (стационарное состояние)

Минимальная концентрация в плазме, наблюдаемая в течение интервала дозирования в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день цикла 1.

AUCtau талазопариба после многократного перорального приема (стабильное состояние)

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах интервала дозирования тау (=24 часа) в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день цикла 1.

CL/F талазопариба после многократного перорального приема (стационарное состояние)

Видимый клиренс в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день цикла 1. Клиренс лекарственного средства является мерой скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. . Клиренс, полученный после пероральной дозы (кажущийся пероральный клиренс), представляет собой количественную меру скорости выведения лекарственного вещества из крови. Стационарный CL/F рассчитывается как доза/AUCtau. AUCtau = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в интервале дозирования тау (=24 часа) в равновесном состоянии после нескольких доз.

Наблюдаемый коэффициент накопления (Rac) талазопариба после многократного перорального приема (стационарное состояние)

Наблюдаемый коэффициент накопления в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла по 22-й день цикла 1. Rac рассчитывается как AUCtau/AUCsd,tau, где AUCtau = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. в течение интервала дозирования тау (=24 часа) в равновесном состоянии после нескольких доз, AUCsd,tau = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированной до времени тау (=24 часа) после однократной дозы.

Коэффициент накопления устойчивого состояния (Rss) талазопариба после многократного перорального приема (стационарное состояние)

Коэффициент накопления в равновесном состоянии после того, как участник получил несколько пероральных доз талазопариба по 1 мг один раз в день с 1-го дня 1 цикла до 22-го дня цикла 1. Rss рассчитывается как AUCtau/AUCinf, где AUCtau = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах дозы. интервал тау (=24 часа) в равновесном состоянии после многократного приема, AUCinf = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированной на бесконечное время после однократной дозы.

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE)

Нежелательным явлением (НЯ) было любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Степени НЯ определялись в соответствии с Общими критериями токсичности для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.03. Степень 1 (легкая) = бессимптомные/легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2 (умеренная) = показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство, ограничивающее соответствующую возрасту инструментальную повседневную активность (ADL); Степень 3 = тяжелая или медицински значимая, но не опасная для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самообслуживания ADL; 4 степень = события с опасными для жизни последствиями, показано срочное вмешательство; Степень 5 = ​​смерть, связанная с НЯ. Связанные с лечением TEAE определялись исследователем.

Количество участников с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)

SAE представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление при любой дозе, приводившее к смерти; было опасно для жизни; необходима стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации; привело к стойкой инвалидности/недееспособности; была врожденная аномалия/врожденный дефект. Связанные с лечением СНЯ определялись исследователем.

Количество участников с TEAE всех причин 3 или 4 степени по предпочтительному сроку (PT) и максимальной степени CTCAE

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Степени НЯ определялись NCI CTCAE версии 4.03. Степень 3 = тяжелая или медицински значимая, но не опасная для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самообслуживания ADL; 4 степень = события с опасными для жизни последствиями, показано срочное вмешательство. Связанные с лечением TEAE определялись исследователем. Здесь сообщается о TEAE 3 или 4 степени, о которых сообщил как минимум 1 участник.

Количество участников с TEAE 3 или 4 степени, связанными с лечением, по PT и максимальной степени CTCAE

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Степени НЯ определялись NCI CTCAE версии 4.03. Степень 3 = тяжелая или медицински значимая, но не опасная для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самообслуживания ADL; 4 степень = события с опасными для жизни последствиями, показано срочное вмешательство. Связанные с лечением TEAE определялись исследователем. Здесь сообщается о связанных с лечением TEAE 3 или 4 степени, о которых сообщил как минимум 1 участник.

Количество участников с TEAE, приводящими к прекращению приема талазопариба по промежуточному времени

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Связанные с лечением TEAE определялись исследователем.

Количество участников с TEAE, приводящими к снижению дозы талазопариба к PT

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Связанные с лечением TEAE определялись исследователем.

Количество участников с TEAE, приводящими к прекращению приема талазопариба по PT

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинной связи с исследуемым лечением. TEAE = НЯ с датой начала в течение периода лечения (включая дату введения первой дозы). Связанные с лечением TEAE определялись исследователем.

Количество участников с отклонением гематологических лабораторных отклонений во время лечения от <= степени 2 на исходном уровне до степени 3/4 после исходного уровня в зависимости от максимальной степени CTCAE

Параметры гематологической лаборатории включали гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов (RBC), количество тромбоцитов, количество лейкоцитов (WBC), % нейтрофилов, % эозинофилов, % моноцитов, % базофилов, лимфоцитов%. Степени лабораторных отклонений определялись в соответствии с версией 4.03 NCI CTCAE. Степень 1 (легкая) = бессимптомные или легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2 (умеренная) = показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство, ограничивающее соответствующее возрасту инструментальное АДЛ; Степень 3 = тяжелое или значимое с медицинской точки зрения, но не представляет непосредственной угрозы для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самопомощи ADL; степень 4 = опасные для жизни последствия, показано срочное вмешательство. Период лечения определяется как время от даты первой дозы талазопариба до как минимум 28 дней после последней дозы или дня начала новой противораковой терапии минус 1 день. Смены, соответствующие критериям и зарегистрированные как минимум у 1 участника, указаны в этом РЭ.

Количество участников с отклонениями лабораторных показателей биохимических показателей во время лечения, изменяющимися от <= степени 2 на исходном уровне до степени 3/4 после исходного уровня в зависимости от максимальной степени CTCAE

Химические лабораторные параметры включали азот мочевины крови или мочевину, креатинин, глюкозу (натощак), кальций, натрий, калий, магний, хлорид, аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, общий билирубин, щелочную фосфатазу, мочевую кислоту, альбумин, общий белок, клиренс креатинина. Степень лабораторных результатов определялась в соответствии с NCI CTCAE v4.03. Степень 1 = бессимптомные или легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2 = показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство, ограничивающее соответствующее возрасту инструментальное ADL; Степень 3 = тяжелая или медицински значимая, но не опасная для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самопомощи ADL; степень 4 = опасные для жизни последствия, показано срочное вмешательство. Время лечения = время от даты первой дозы до по крайней мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день. Сообщается о сменах, соответствующих критериям и зарегистрированных как минимум у 1 участника.

Количество участников с отклонениями лабораторных показателей анализа мочи во время лечения, изменяющимися от <= степени 2 на исходном уровне до степени 3/4 после исходного уровня в зависимости от максимальной степени CTCAE

В анализе мочи исследовали рН, глюкозу, белок, кровь, кетоны, нитриты, лейкоцитарную эстеразу/лейкоциты, уробилиноген, билирубин мочи, микроскопию. Оценки результатов лабораторных исследований определялись стандартом NCI CTCAE v4.03. Степень 1 (легкая) = бессимптомные или легкие симптомы, только клинические или диагностические наблюдения, вмешательство не показано; Степень 2 (умеренная) = показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство, ограничивающее соответствующее возрасту инструментальное АДЛ; Степень 3 = тяжелое или значимое с медицинской точки зрения, но не представляет непосредственной угрозы для жизни, показана госпитализация или продление госпитализации; отключение ограничения самопомощи ADL; степень 4 = опасные для жизни последствия, показано срочное вмешательство. На лечении = время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день. Настоящее ОМ основано только на лабораторных данных. Протеинурия 4 степени не может быть оценена только на основе лабораторных данных, поэтому она не применима/не сообщается.

Количество участников, чьи данные о показателях жизнедеятельности во время лечения соответствуют заранее установленным критериям для потенциально клинически значимых результатов

Данные о жизненно важных показателях включали систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), частоту пульса, частоту дыхания (ЧД), температуру и вес. АД и частоту пульса регистрировали в положении сидя. Потенциально клинически значимые нарушения жизненно важных функций определяются как: абсолютный результат систолического АД >180 мм рт.ст. и повышение от исходного уровня ≥40 мм рт.ст., абсолютный результат <90 мм рт.ст. и снижение от исходного уровня >30 мм рт.ст.; абсолютный результат диастолического АД >110 мм рт.ст. и повышение от исходного уровня ≥30 мм рт.ст., абсолютный результат <50 мм рт.ст. и снижение от исходного уровня >20 мм рт.ст., повышение от исходного уровня ≥20 мм рт.ст.; абсолютный результат частоты пульса >120 ударов в минуту (уд/мин) и увеличение от исходного уровня >30 ударов в минуту, абсолютный результат <50 ударов в минуту и ​​снижение от исходного уровня >20 ударов в минуту; снижение веса >10% от исходного уровня. Участники, данные о жизненно важных показателях которых соответствуют каким-либо из вышеуказанных критериев, при их наличии указываются в этом ОР. Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Количество участников с максимальным интервалом QT (коррекция Базетта) (QTcB) и интервалом QT (коррекция Фридериции) (QTcF) на лечении, данные по категориям

Стандартные электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях с использованием отведений от конечностей (с 10-секундной полосой ритма) были собраны с использованием аппарата ЭКГ, который автоматически рассчитывал частоту сердечных сокращений и измерял PR, RR, интервалы QT, QTc, QTcF и комплекс QRS. Все запланированные ЭКГ проводились после того, как участник спокойно отдохнул в течение как минимум 10 минут. Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Количество участников с максимальным увеличением на фоне лечения по сравнению с исходным уровнем в данных QTcB и QTcF по категориям

Стандартные электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях с использованием отведений от конечностей (с 10-секундной полосой ритма) были собраны с использованием аппарата ЭКГ, который автоматически рассчитывал частоту сердечных сокращений и измерял PR, RR, интервалы QT, QTc, QTcF и комплекс QRS. Все запланированные ЭКГ проводились после того, как участник спокойно отдохнул в течение как минимум 10 минут. Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Количество участников, принимающих сопутствующие лекарства

Сопутствующие лекарства или немедикаментозное лечение/процедуры определялись как лекарства или немедикаментозные методы лечения/процедуры, отличные от вмешательства в рамках исследования, которые начались до даты приема первой дозы исследуемого препарата и продолжались в период лечения, а также те, которые были начаты в период лечения. . Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Количество участников, принимавших сопутствующие лекарства с частотой >= 20% по PT

Сопутствующие лекарства или немедикаментозное лечение/процедуры определялись как лекарства или немедикаментозные методы лечения/процедуры, отличные от вмешательства в рамках исследования, которые начались до даты приема первой дозы исследуемого препарата и продолжались в период лечения, а также те, которые были начаты в период лечения. . Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день. Для этого ОМ сообщается о приеме сопутствующих лекарств, о которых сообщалось как минимум у 20% участников.

Количество участников, проходящих сопутствующее немедикаментозное лечение/процедуры

Сопутствующие лекарства или немедикаментозное лечение/процедуры определялись как лекарства или немедикаментозные методы лечения/процедуры, отличные от вмешательства в рамках исследования, которые начались до даты приема первой дозы исследуемого препарата и продолжались в период лечения, а также те, которые были начаты в период лечения. . Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Количество участников, проходящих сопутствующее немедикаментозное лечение/процедуры, по PT

Сопутствующие лекарства или немедикаментозное лечение/процедуры определялись как лекарства или немедикаментозные методы лечения/процедуры, отличные от вмешательства в рамках исследования, которые начались до даты приема первой дозы исследуемого препарата и продолжались в период лечения, а также те, которые были начаты в период лечения. . Период лечения определяется как время от даты первой дозы до по меньшей мере 28 дней после последней дозы/дня начала новой противораковой терапии минус 1 день.

Процент участников, получивших объективный ответ (OR) (полный ответ [CR] или частичный ответ [PR]) (подтвержденный или неподтвержденный)

Оценку опухоли проводили регулярно в течение циклов 1–12, а затем в соответствии с местной стандартной практикой после цикла 12. ОШ по оценке исследователя определялось как CR или PR в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, записанными с 1-го дня цикла. 1 до прогрессирования заболевания, начала последующей противораковой терапии или смерти по любой причине. CR определяется как полное исчезновение всех поражений-мишеней, за исключением узлового поражения. Все целевые узлы должны уменьшиться до нормального размера (короткая ось <10 мм). PR определяется как уменьшение суммы диаметров всех целевых измеримых поражений >=30% относительно исходного уровня. Короткий диаметр используется в сумме для целевых узлов, а самый длинный диаметр используется в сумме для всех других целевых поражений. Точный 95% доверительный интервал (ДИ) был рассчитан с использованием метода Клоппера-Пирсона. Учитывая исследовательский характер этой конечной точки, подтверждение ответа (CR/PR) не требовалось для каждого протокола.

Продолжительность ответа (DOR) для участника(ов), достигшего CR или PR

Оценку опухоли проводили регулярно в течение циклов 1-12 и в соответствии с местной стандартной практикой после цикла 12. Согласно RECIST v1.1, CR = полное исчезновение всех целевых поражений, за исключением узлового поражения. Все целевые узлы должны уменьшиться до нормального размера (короткая ось <10 мм). PR определяется как уменьшение суммы диаметров всех целевых измеримых поражений >=30% относительно исходного уровня. Короткий диаметр используется в сумме для целевых узлов, а самый длинный диаметр используется в сумме для всех других целевых поражений. Для участников с OR (CR или PR) DOR = время от первого документального подтверждения CR или PR до даты первого документального подтверждения объективного прогрессирования или смерти. Данные DOR были подвергнуты цензуре на дату последней оценки опухоли в исследовании для участников, у которых не было объективного прогрессирования опухоли и которые не умерли по какой-либо причине во время исследования. DOR рассчитывался только для участников с объективным ответом. DOR должен был быть суммирован с использованием метода Каплана-Мейера, если позволяли данные.