ESTUDO DA MONOTERAPIA DE TALAZOPARIB EM PARTICIPANTES CHINESES COM TUMORES SÓLIDOS AVANÇADOS

Experimental: talazoparibe

1 mg QD

Medicamento: talazoparibe

Talazoparib será administrado por via oral de forma contínua. Cada ciclo terá 28 dias.

Concentração máxima observada (Cmax) de talazoparibe após dose oral única

Concentração plasmática máxima de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9. A Cmax foi observada diretamente a partir dos dados.

Tempo para Cmax (Tmax) de talazoparibe após dose oral única

Tempo para atingir a Cmax (concentração plasmática máxima) de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9.

Perfil da área sob concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável (AUCúltima) de talazoparibe após dose oral única

Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9.

Área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo Tau (AUCtau) de talazoparibe após dose oral única

Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo do tempo zero ao tempo tau (=24 horas) de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9.

Eliminação oral aparente (CL/F) de talazoparibe após dose oral única

A depuração oral aparente de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9. A depuração de um medicamento é uma medida da taxa na qual um medicamento é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais. A depuração obtida após a dose oral (depuração oral aparente) é uma medida quantitativa da taxa na qual uma substância medicamentosa é removida do sangue. CL/F é calculado como dose/AUCinf. AUCinf = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo zero extrapolado para o tempo infinito.

Volume aparente de distribuição (Vz/F) de talazoparibe após dose oral única

Volume aparente de distribuição de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9. Vz/F é calculado como Dose/(AUCinf * kel), onde kel é a constante de taxa de fase terminal calculada por uma regressão linear da curva log-linear concentração-tempo. AUCinf é a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo zero extrapolada para o tempo infinito.

Meia-vida terminal (t1/2) de talazoparibe após dose oral única

Meia-vida terminal de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9. t1/2 é definido como o tempo para a concentração plasmática do medicamento diminuir pela metade.

Perfil da área sob concentração plasmática-tempo do tempo zero ao infinito (AUCinf) de talazoparibe após dose oral única

Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo do tempo zero extrapolada para o tempo infinito de talazoparibe após o participante receber uma dose oral única de 1 mg de talazoparibe no Dia de Estudo -9.

Cmax de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Concentração plasmática máxima de talazoparibe no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1, Dia 1, ao Ciclo 1, Dia 22.

Tmax de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Tempo para Cmax de talazoparibe no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1 Dia 1 ao Ciclo 1 Dia 22.

Concentração plasmática mínima (Cmin) de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Concentração plasmática mínima observada durante o intervalo de dosagem no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1 Dia 1 ao Ciclo 1 Dia 22.

AUCtau de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo dentro de um intervalo de dosagem de tau (=24 horas) no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1, Dia 1, ao Ciclo 1, Dia 22.

CL/F de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Depuração aparente no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1 Dia 1 ao Ciclo 1 Dia 22. A depuração de um medicamento é uma medida da taxa na qual um medicamento é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais . A depuração obtida após a dose oral (depuração oral aparente) é uma medida quantitativa da taxa na qual uma substância medicamentosa é removida do sangue. A CL/F no estado estacionário é calculada como dose/AUCtau. AUCtau = área sob a concentração plasmática versus curva de tempo dentro de um intervalo de dosagem de tau (=24 horas) no estado estacionário após doses múltiplas.

Taxa de acumulação observada (Rac) de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Taxa de acumulação observada no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1 Dia 1 ao Ciclo 1 Dia 22. Rac é calculado como AUCtau/AUCsd,tau, onde AUCtau = Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo dentro de um intervalo de dosagem de tau (=24 horas) no estado estacionário após doses múltiplas, AUCsd,tau = área sob a concentração plasmática versus curva de tempo do tempo zero extrapolado para o tempo tau (=24 horas) após dose única.

Taxa de acumulação no estado estacionário (Rss) de talazoparibe após múltiplas doses orais (estado estacionário)

Taxa de acumulação no estado estacionário após o participante receber múltiplas doses orais de talazoparibe 1 mg QD do Ciclo 1 Dia 1 ao Ciclo 1 Dia 22. Rss é calculado como AUCtau/AUCinf, onde AUCtau = Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo dentro de uma dosagem intervalo de tau (=24 horas) no estado estacionário após doses múltiplas, AUCinf = Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo do tempo zero extrapolado para o tempo infinito após dose única.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)

Um evento adverso (EA) foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os graus de EAs foram definidos pelos Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE) versão 4.03. Grau 1 (leve) = sintomas assintomáticos/leves, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; Grau 2 (moderado) = intervenção mínima, local ou não invasiva indicada, limitando a atividade instrumental de vida diária (AVD) apropriada à idade; Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; incapacitante limitante das AVD do autocuidado; Grau 4=eventos com consequências potencialmente fatais, indicação de intervenção urgente; Grau 5= óbito relacionado ao EA. Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador.

Número de participantes com eventos adversos graves (SAEs)

Um SAE era qualquer ocorrência médica desfavorável em qualquer dose que resultasse em morte; era uma ameaça à vida; hospitalização hospitalar necessária ou prolongamento da hospitalização existente; resultou em deficiência/incapacidade persistente; era uma anomalia congênita/defeito de nascença. Os EAGs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador.

Número de participantes com TEAEs de todas as causalidades de grau 3 ou 4 por termo preferencial (PT) e nota máxima do CTCAE

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os graus de EAs foram definidos pelo NCI CTCAE versão 4.03. Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; incapacitante limitante das AVD do autocuidado; Grau 4=eventos com consequências potencialmente fatais, indicada intervenção urgente. Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador. TEAEs de grau 3 ou 4 relatados por pelo menos 1 participante são relatados aqui.

Número de participantes com TEAEs relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 por PT e grau máximo de CTCAE

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os graus de EAs foram definidos pelo NCI CTCAE versão 4.03. Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; incapacitante limitante das AVD do autocuidado; Grau 4=eventos com consequências potencialmente fatais, indicada intervenção urgente. Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador. Os TEAEs de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento relatados por pelo menos 1 participante são relatados aqui.

Número de participantes com TEAEs que levam à interrupção da dose de talazoparibe pelo PT

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador.

Número de participantes com TEAEs que levam à redução da dose de talazoparibe por PT

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador.

Número de participantes com TEAEs que levam à descontinuação do talazoparibe pelo PT

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo, sem levar em conta a possibilidade de relação causal com o tratamento do estudo. TEAEs=EAs com data de início durante o período de tratamento (inclusive na data da primeira dose). Os TEAEs relacionados ao tratamento foram determinados pelo investigador.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais de hematologia em tratamento mudando de <= Grau 2 na linha de base para grau 3/4 pós-linha de base pela nota máxima do CTCAE

Os parâmetros laboratoriais de hematologia incluíram hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos (RBC), contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos (leucócitos),% de neutrófilos,% de eosinófilos,% de monócitos,% de basófilos,% de linfócitos. Os graus de anormalidades laboratoriais foram definidos de acordo com o NCI CTCAE versão 4.03. Grau 1 (leve) = sintomas assintomáticos ou leves, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; Grau 2 (moderado) = intervenção mínima, local ou não invasiva indicada, limitando AVD instrumentais apropriadas à idade; Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; AVD incapacitante, limitante do autocuidado; Grau 4=consequências com risco de vida, indicação de intervenção urgente. O tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose de talazoparibe até pelo menos 28 dias após a última dose ou dia de início de uma nova terapia anticâncer menos 1 dia. Os turnos que atendem aos critérios e relatados em pelo menos 1 participante são relatados neste OM.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais de química em tratamento mudando de <= Grau 2 na linha de base para Grau 3/4 pós-linha de base pela nota máxima do CTCAE

Os parâmetros laboratoriais de química incluíram nitrogênio ureico ou ureia no sangue, creatinina, glicose (jejum), cálcio, sódio, potássio, magnésio, cloreto, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina total, fosfatase alcalina, ácido úrico, albumina, proteína total, depuração de creatinina. Os graus dos resultados laboratoriais foram definidos de acordo com o NCI CTCAE v4.03. Grau 1 = sintomas assintomáticos ou leves, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; 3=grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; incapacidade, limitação de AVDs de autocuidado; Grau 4 = consequências com risco de vida, intervenção urgente indicada. Em tratamento = tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia. Os turnos que atendem aos critérios e relatados em pelo menos 1 participante são relatados.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais de urinálise em tratamento mudando de <= Grau 2 no início do estudo para Grau 3/4 pós-linha de base pelo grau máximo do CTCAE

O exame de urina examinou pH, glicose, proteínas, sangue, cetonas, nitritos, esterase leucocitária/leucócitos, urobilinogênio, bilirrubina urinária, microscopia. As notas dos resultados laboratoriais foram definidas pelo NCI CTCAE v4.03. Grau 1 (leve) = sintomas assintomáticos ou leves, apenas observações clínicas ou diagnósticas, intervenção não indicada; Grau 2 (moderado) = intervenção mínima, local ou não invasiva indicada, limitando AVD instrumentais apropriadas à idade; Grau 3 = grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida, indicação de hospitalização ou prolongamento da hospitalização; AVD incapacitante, limitante do autocuidado; Grau 4=consequências com risco de vida, indicação de intervenção urgente. Em tratamento = tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia. Este OM é baseado apenas em dados de laboratório. A proteinúria de grau 4 não pode ser avaliada com base apenas em dados laboratoriais, portanto não é aplicável/não relatada.

Número de participantes com dados de sinais vitais em tratamento que atendem aos critérios pré-especificados para resultados potencialmente clinicamente significativos

Os dados de sinais vitais incluíram pressão arterial (PA) sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória (FR), temperatura e peso. A PA e a pulsação foram registradas na posição sentada. Anormalidades de sinais vitais potencialmente clinicamente significativas são definidas como: resultado absoluto da PA sistólica >180 mmHg e aumento em relação ao valor basal ≥40 mmHg, resultado absoluto <90 mmHg e diminuição em relação ao valor basal >30 mmHg; resultado absoluto da PA diastólica >110 mmHg e aumento em relação ao valor basal ≥30 mmHg, resultado absoluto <50 mmHg e diminuição em relação ao valor basal >20 mmHg, aumento em relação ao valor basal ≥20 mmHg; resultado absoluto da frequência de pulso >120 batimentos por minuto (bpm) e aumento em relação ao valor basal >30 bpm, resultado absoluto <50 bpm e diminuição em relação ao valor basal > 20 bpm; redução de peso> 10% em relação ao valor basal. Os participantes com dados de sinais vitais que atendam a qualquer critério acima são relatados neste OM, se houver. O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Número de participantes com dados de intervalo QT máximo em tratamento (correção de Bazett) (QTcB) e intervalo QT (correção de Fridericia) (QTcF) por categoria

Eletrocardiogramas (ECGs) padrão de 12 derivações utilizando derivações dos membros (com uma faixa de ritmo de 10 segundos) foram coletados usando uma máquina de ECG que calculou automaticamente a frequência cardíaca e mediu PR, RR, intervalos QT, QTc, QTcF e complexo QRS. Todos os ECGs programados foram realizados após o participante ter descansado tranquilamente por pelo menos 10 minutos. O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Número de participantes com aumento máximo em tratamento desde a linha de base nos dados QTcB e QTcF por categoria

Eletrocardiogramas (ECGs) padrão de 12 derivações utilizando derivações dos membros (com uma faixa de ritmo de 10 segundos) foram coletados usando uma máquina de ECG que calculou automaticamente a frequência cardíaca e mediu PR, RR, intervalos QT, QTc, QTcF e complexo QRS. Todos os ECGs programados foram realizados após o participante ter descansado tranquilamente por pelo menos 10 minutos. O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Número de participantes com medicamentos concomitantes no tratamento

Medicamentos concomitantes ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos foram definidos como medicamentos ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos, exceto a intervenção do estudo, que começaram antes da data da primeira dose do tratamento do estudo e continuaram no período de tratamento, bem como aqueles iniciados durante o período de tratamento . O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Número de participantes com medicamentos concomitantes no tratamento com frequência >=20% por PT

Medicamentos concomitantes ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos foram definidos como medicamentos ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos, exceto a intervenção do estudo, que começaram antes da data da primeira dose do tratamento do estudo e continuaram no período de tratamento, bem como aqueles iniciados durante o período de tratamento . O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia. Medicamentos concomitantes em tratamento relatados em pelo menos 20% dos participantes são relatados para este OM.

Número de participantes com tratamentos/procedimentos não medicamentosos concomitantes em tratamento

Medicamentos concomitantes ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos foram definidos como medicamentos ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos, exceto a intervenção do estudo, que começaram antes da data da primeira dose do tratamento do estudo e continuaram no período de tratamento, bem como aqueles iniciados durante o período de tratamento . O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Número de participantes com tratamentos/procedimentos não medicamentosos concomitantes em tratamento por PT

Medicamentos concomitantes ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos foram definidos como medicamentos ou tratamentos/procedimentos não medicamentosos, exceto a intervenção do estudo, que começaram antes da data da primeira dose do tratamento do estudo e continuaram no período de tratamento, bem como aqueles iniciados durante o período de tratamento . O período de tratamento é definido como o tempo desde a data da primeira dose até pelo menos 28 dias após a última dose/dia de início da nova terapia anticâncer menos 1 dia.

Porcentagem de participantes que alcançaram resposta objetiva (OR) (resposta completa [CR] ou resposta parcial [PR]) (confirmada ou não confirmada)

As avaliações do tumor foram realizadas regularmente durante os Ciclos 1-12 e, em seguida, de acordo com a prática padrão local após o Ciclo 12. OU pela avaliação do investigador foi definida como CR ou PR de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 registrados no Ciclo 1 Dia 1 até progressão da doença, início de terapia anticâncer subsequente ou morte por qualquer causa. A RC é definida como o desaparecimento completo de todas as lesões-alvo, com exceção da doença nodal. Todos os nós alvo devem diminuir para o tamanho normal (eixo curto <10 mm). PR é definido como uma redução >=30% abaixo da linha de base da soma dos diâmetros de todas as lesões alvo mensuráveis. O diâmetro curto é usado na soma dos nós-alvo, enquanto o diâmetro mais longo é usado na soma para todas as outras lesões-alvo. Um intervalo de confiança (IC) exato de 95% foi calculado usando o método Clopper-Pearson. Dada a natureza exploratória deste endpoint, a confirmação da resposta (CR/PR) não foi exigida por protocolo.

Duração da Resposta (DOR) para Participante(s) que Alcançam CR ou PR

As avaliações tumorais foram realizadas regularmente durante os Ciclos 1-12 e de acordo com a prática padrão local após o Ciclo 12. De acordo com RECIST v1.1, CR = desaparecimento completo de todas as lesões alvo, com exceção da doença nodal. Todos os nós alvo devem diminuir para o tamanho normal (eixo curto <10 mm). PR é definido como uma redução >=30% abaixo da linha de base da soma dos diâmetros de todas as lesões alvo mensuráveis. O diâmetro curto é usado na soma dos nós-alvo, enquanto o diâmetro mais longo é usado na soma para todas as outras lesões-alvo. Para participantes com OR (CR ou PR), DOR = tempo desde a primeira documentação de CR ou PR até a data da primeira documentação de progressão objetiva ou óbito. Os dados DOR foram censurados na data da última avaliação do tumor no estudo para os participantes que não tiveram progressão tumoral objetiva e que não morreram devido a qualquer causa durante o estudo. O DOR foi calculado apenas para participante(s) com resposta objetiva. O DOR deveria ser resumido usando o método Kaplan-Meier se os dados permitissem.