ÉTUDE DE LA MONOTHÉRAPIE AU TALAZOPARIB CHEZ LES PARTICIPANTS CHINOIS AVEC DES TUMEURS SOLIDES AVANCÉES

Expérimental: talazoparib

1 mg une fois par jour

Médicament: talazoparib

Le talazoparib sera administré par voie orale de façon continue. Chaque cycle comprendra 28 jours.

Concentration maximale observée (Cmax) de talazoparib après une dose orale unique

Concentration plasmatique maximale de talazoparib après que le participant ait reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9. La Cmax a été directement observée à partir des données.

Délai jusqu'à la Cmax (Tmax) du talazoparib après une dose orale unique

Délai pour atteindre la Cmax (concentration plasmatique maximale) du talazoparib après que le participant a reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9.

Aire sous le profil de concentration plasmatique en fonction du temps, depuis le temps zéro jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable (ASCdernière) du talazoparib après une dose orale unique

Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps zéro et le moment de la dernière concentration quantifiable de talazoparib après que le participant a reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9.

Aire sous le profil concentration plasmatique-temps, du temps zéro au temps Tau (ASCtau) du talazoparib après une dose orale unique

Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps zéro et le temps tau (= 24 heures) du talazoparib après que le participant a reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9.

Clairance orale apparente (CL/F) du talazoparib après une dose orale unique

Clairance orale apparente du talazoparib après que le participant a reçu une dose orale unique de 1 mg de talazoparib le jour d'étude -9. La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La clairance obtenue après une dose orale (clairance orale apparente) est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée du sang. La CL/F est calculée en dose/ASCinf. AUCinf = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée au temps infini.

Volume apparent de distribution (Vz/F) du talazoparib après une dose orale unique

Volume apparent de distribution du talazoparib après que le participant ait reçu une dose orale unique d'introduction de 1 mg de talazoparib le jour d'étude -9. Vz/F est calculé comme Dose/(AUCinf * kel), où kel est la constante de vitesse de phase terminale calculée par une régression linéaire de la courbe concentration-temps log-linéaire. L'ASCinf est l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée jusqu'au temps infini.

Demi-vie terminale (t1/2) du talazoparib après une dose orale unique

Demi-vie terminale du talazoparib après que le participant a reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9. t1/2 est défini comme le temps nécessaire à la concentration plasmatique du médicament pour diminuer de moitié.

Aire sous le profil de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro à l'infini (ASCinf) du talazoparib après une dose orale unique

Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée à un temps infini de talazoparib après que le participant a reçu une dose initiale orale unique de talazoparib 1 mg le jour d'étude -9.

Cmax du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Concentration plasmatique maximale de talazoparib à l'état d'équilibre après que le participant ait reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1, jour 1 au cycle 1, jour 22.

Tmax du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Temps nécessaire à la Cmax du talazoparib à l'état d'équilibre après que le participant ait reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1, jour 1 au cycle 1, jour 22.

Concentration plasmatique minimale (Cmin) de talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Concentration plasmatique minimale observée pendant l'intervalle de dosage à l'état d'équilibre après que le participant a reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1 jour 1 au cycle 1 jour 22.

ASCtau du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps dans un intervalle de dosage de tau (= 24 heures) à l'état d'équilibre après que le participant a reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1 jour 1 au cycle 1 jour 22.

CL/F du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Clairance apparente à l'état d'équilibre après que le participant a reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1, jour 1 au cycle 1, jour 22. La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. . La clairance obtenue après une dose orale (clairance orale apparente) est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée du sang. La CL/F à l’état d’équilibre est calculée en dose/ASCtau. ASCtau = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps dans un intervalle de dosage de tau (= 24 heures) à l'état d'équilibre après plusieurs doses.

Taux d'accumulation observé (Rac) du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Taux d'accumulation observé à l'état d'équilibre après que le participant a reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1 jour 1 au cycle 1 jour 22. Rac est calculé comme AUCtau/AUCsd,tau, où AUCtau = Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps dans un intervalle de dosage de tau (= 24 heures) à l'état d'équilibre après des doses multiples, AUCsd, tau = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée au temps tau (= 24 heures) après une dose unique.

Rapport d'accumulation à l'état d'équilibre (Rss) du talazoparib après plusieurs doses orales (état d'équilibre)

Taux d'accumulation à l'état d'équilibre après que le participant a reçu plusieurs doses orales de talazoparib 1 mg une fois par jour du cycle 1, jour 1 au cycle 1, jour 22. Le Rss est calculé comme l'ASCtau/AUCinf, où AUCtau = Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps au sein d'une dose. intervalle de tau (= 24 heures) à l'état d'équilibre après des doses multiples, AUCinf = Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée à un temps infini après une dose unique.

Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)

Un événement indésirable (EI) était tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les grades des EI ont été définis par les critères communs de toxicité pour les événements indésirables (NCI CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.03. Grade 1 (léger) = symptômes asymptomatiques/légers, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 (modéré) = intervention minimale, locale ou non invasive indiquée, limitant l'activité instrumentale de la vie quotidienne (AVQ) adaptée à l'âge ; Grade 3 = grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactiver les AVQ limitantes en matière de soins personnels ; Grade 4 = événements ayant des conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée ; Grade 5 = décès lié à l'EI. Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.

Nombre de participants présentant des événements indésirables graves (EIG)

Un EIG était un événement médical indésirable, quelle que soit la dose, ayant entraîné la mort ; mettait sa vie en danger ; hospitalisation requise ou prolongation d’une hospitalisation existante ; a entraîné une invalidité/une incapacité persistante ; était une anomalie congénitale/malformation congénitale. Les EIG liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.

Nombre de participants présentant des TEAE toutes causalités de grade 3 ou 4 par terme préféré (PT) et grade CTCAE maximum

Un EI était un événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les grades des EI ont été définis par NCI CTCAE version 4.03. Grade 3 = grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactiver les AVQ limitantes en matière de soins personnels ; Grade 4 = événements ayant des conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée. Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur. Les TEAE de grade 3 ou 4 signalés par au moins 1 participant sont rapportés ici.

Nombre de participants présentant des TEAE liés au traitement de grade 3 ou 4 par PT et grade CTCAE maximum

Un EI était un événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les grades des EI ont été définis par NCI CTCAE version 4.03. Grade 3 = grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactiver les AVQ limitantes en matière de soins personnels ; Grade 4 = événements ayant des conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée. Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur. Les TEAE de grade 3 ou 4 liés au traitement signalés par au moins 1 participant sont rapportés ici.

Nombre de participants présentant des TEAE entraînant une interruption du traitement au talazoparib par le PT

Un EI était un événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.

Nombre de participants présentant des TEAE conduisant à une réduction de la dose de talazoparib par PT

Un EI était un événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.

Nombre de participants présentant des TEAE conduisant à l'arrêt du talazoparib par PT

Un EI était un événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude, sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec le traitement à l'étude. TEAE = EI avec date de début pendant la période de traitement (y compris à la date de la première dose). Les TEAE liés au traitement ont été déterminés par l'investigateur.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire d'hématologie sous traitement passant de <= grade 2 au départ au grade 3/4 après le référencement par grade CTCAE maximum

Les paramètres du laboratoire d'hématologie comprenaient l'hémoglobine, l'hématocrite, le nombre de globules rouges (RBC), le nombre de plaquettes, le nombre de globules blancs (WBC), le% de neutrophiles, les éosinophiles%, les monocytes%, les basophiles%, les lymphocytes%. Les grades des anomalies de laboratoire ont été définis selon la version 4.03 du NCI CTCAE. Grade 1 (léger) = symptômes asymptomatiques ou légers, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 (modéré) = intervention minimale, locale ou non invasive indiquée, limitant les AVQ instrumentales adaptées à l'âge ; Grade 3 = sévère ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; handicapant, limitant les soins personnels AVQ; Grade 4 = conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée. Le traitement est défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose de talazoparib et au moins 28 jours après la dernière dose ou le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour. Les quarts de travail répondant aux critères et signalés chez au moins 1 participant sont signalés dans ce MO.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire de chimie pendant le traitement passant de <= grade 2 au départ au grade 3/4 après le départ selon le grade CTCAE maximum

Les paramètres du laboratoire de chimie comprenaient l'urée sanguine ou l'urée, la créatinine, le glucose (à jeun), le calcium, le sodium, le potassium, le magnésium, le chlorure, l'aspartate aminotransférase, l'alanine aminotransférase, la bilirubine totale, la phosphatase alcaline, l'acide urique, l'albumine, les protéines totales, la clairance de la créatinine. Les grades des résultats de laboratoire ont été définis selon NCI CTCAE v4.03. Grade 1 = symptômes asymptomatiques ou légers, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 = intervention minimale, locale ou non invasive indiquée, limitant les AVQ instrumentales adaptées à l'âge ; Grade 3 = grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation de l'hospitalisation indiquée ; invalidant la limitation des soins personnels AVQ ; Grade 4 = conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée. En cours de traitement = temps écoulé depuis la date de la première dose jusqu'à au moins 28 jours après la dernière dose/jour de début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour. Les quarts de travail répondant aux critères et signalés chez au moins 1 participant sont signalés.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire d'analyse d'urine pendant le traitement passant de <= grade 2 au départ au grade 3/4 après le référencement selon le grade CTCAE maximum

L'analyse d'urine a examiné le pH, le glucose, les protéines, le sang, les cétones, les nitrites, l'estérase leucocytaire/leucocytes, l'urobilinogène, la bilirubine urinaire et la microscopie. Les grades des résultats de laboratoire ont été définis par NCI CTCAE v4.03. Grade 1 (léger) = symptômes asymptomatiques ou légers, observations cliniques ou diagnostiques uniquement, intervention non indiquée ; Grade 2 (modéré) = intervention minimale, locale ou non invasive indiquée, limitant les AVQ instrumentales adaptées à l'âge ; Grade 3 = sévère ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement le pronostic vital en danger, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; handicapant, limitant les soins personnels AVQ; Grade 4 = conséquences potentiellement mortelles, intervention urgente indiquée. En cours de traitement = temps écoulé depuis la date de la première dose jusqu'à au moins 28 jours après la dernière dose/jour de début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour. Ce OM est basé uniquement sur des données de laboratoire. La protéinurie de grade 4 ne peut pas être évaluée uniquement sur la base de données de laboratoire, elle n'est donc pas applicable/non rapportée.

Nombre de participants dont les données sur les signes vitaux sous traitement répondent aux critères prédéfinis pour des résultats potentiellement cliniquement significatifs

Les données sur les signes vitaux comprenaient la pression artérielle systolique et diastolique (PA), le pouls, la fréquence respiratoire (RR), la température et le poids. La tension artérielle et le pouls ont été enregistrés en position assise. Les anomalies des signes vitaux potentiellement cliniquement significatives sont définies comme : résultat absolu de la pression systolique > 180 mmHg et augmentation par rapport à la valeur initiale ≥40 mmHg, résultat absolu <90 mmHg et diminution par rapport à la valeur initiale > 30 mmHg ; résultat absolu de TA diastolique > 110 mmHg et augmentation par rapport à la valeur initiale ≥30 mmHg, résultat absolu <50 mmHg et diminution par rapport à la valeur initiale > 20 mmHg, augmentation par rapport à la valeur initiale ≥20 mmHg ; résultat absolu de la fréquence du pouls > 120 battements par minute (bpm) et augmentation par rapport à la ligne de base > 30 bpm, résultat absolu < 50 bpm et diminution par rapport à la ligne de base > 20 bpm ; diminution du poids > 10 % par rapport à la ligne de base. Les participants dont les données sur les signes vitaux répondent à l'un des critères ci-dessus sont signalés dans ce MO le cas échéant. Le traitement est défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Nombre de participants présentant des données sur l'intervalle QT maximum sous traitement (correction de Bazett) (QTcB) et l'intervalle QT (correction de Fridericia) (QTcF) par catégorie

Des électrocardiogrammes (ECG) standard à 12 dérivations utilisant des dérivations de membre (avec une bandelette rythmique de 10 secondes) ont été collectés à l'aide d'un appareil ECG qui calculait automatiquement la fréquence cardiaque et mesurait les intervalles PR, RR, QT, QTc, QTcF et le complexe QRS. Tous les ECG programmés ont été effectués après que le participant se soit reposé tranquillement pendant au moins 10 minutes. Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Nombre de participants présentant une augmentation maximale sous traitement par rapport à la ligne de base des données QTcB et QTcF par catégorie

Des électrocardiogrammes (ECG) standard à 12 dérivations utilisant des dérivations de membre (avec une bandelette rythmique de 10 secondes) ont été collectés à l'aide d'un appareil ECG qui calculait automatiquement la fréquence cardiaque et mesurait les intervalles PR, RR, QT, QTc, QTcF et le complexe QRS. Tous les ECG programmés ont été effectués après que le participant se soit reposé tranquillement pendant au moins 10 minutes. Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Nombre de participants prenant des médicaments concomitants pendant le traitement

Les médicaments concomitants ou les traitements/procédures non médicamenteuses ont été définis comme des médicaments ou des traitements/procédures non médicamenteuses, autres que l'intervention de l'étude, qui ont commencé avant la date de la première dose du traitement à l'étude et se sont poursuivis pendant la période de traitement, ainsi que ceux commencés pendant la période de traitement. . Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Nombre de participants prenant des médicaments concomitants sous traitement avec une fréquence >=20 % par PT

Les médicaments concomitants ou les traitements/procédures non médicamenteuses ont été définis comme des médicaments ou des traitements/procédures non médicamenteuses, autres que l'intervention de l'étude, qui ont commencé avant la date de la première dose du traitement à l'étude et se sont poursuivis pendant la période de traitement, ainsi que ceux commencés pendant la période de traitement. . Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour. Les médicaments concomitants en cours de traitement signalés chez au moins 20 % des participants sont signalés pour cette MO.

Nombre de participants bénéficiant de traitements/procédures non médicamenteuses concomitantes en cours de traitement

Les médicaments concomitants ou les traitements/procédures non médicamenteuses ont été définis comme des médicaments ou des traitements/procédures non médicamenteuses, autres que l'intervention de l'étude, qui ont commencé avant la date de la première dose du traitement à l'étude et se sont poursuivis pendant la période de traitement, ainsi que ceux commencés pendant la période de traitement. . Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Nombre de participants bénéficiant de traitements/procédures non médicamenteuses concomitantes en cours de traitement, par PT

Les médicaments concomitants ou les traitements/procédures non médicamenteuses ont été définis comme des médicaments ou des traitements/procédures non médicamenteuses, autres que l'intervention de l'étude, qui ont commencé avant la date de la première dose du traitement à l'étude et se sont poursuivis pendant la période de traitement, ainsi que ceux commencés pendant la période de traitement. . Le traitement est défini comme la période écoulée entre la date de la première dose et au moins 28 jours après la dernière dose/le jour du début du nouveau traitement anticancéreux moins 1 jour.

Pourcentage de participants obtenant une réponse objective (OR) (réponse complète [CR] ou réponse partielle [PR]) (confirmé ou non confirmé)

Les évaluations des tumeurs ont été effectuées régulièrement pendant les cycles 1 à 12, puis selon la pratique standard locale après le cycle 12. OU par l'évaluation de l'investigateur a été défini comme un CR ou un PR selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 enregistrés à partir du jour du cycle 1. 1 jusqu’à progression de la maladie, début d’un traitement anticancéreux ultérieur ou décès, quelle qu’en soit la cause. La CR est définie comme la disparition complète de toutes les lésions cibles à l'exception de la maladie ganglionnaire. Tous les nœuds cibles doivent diminuer jusqu'à leur taille normale (axe court <10 mm). Le PR est défini comme une diminution >= 30 % par rapport à la valeur de référence de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles mesurables. Le diamètre court est utilisé dans la somme pour les nœuds cibles, tandis que le diamètre le plus long est utilisé dans la somme pour toutes les autres lésions cibles. Un intervalle de confiance (IC) exact à 95 % a été calculé à l'aide de la méthode Clopper-Pearson. Compte tenu de la nature exploratoire de ce critère d’évaluation, la confirmation de la réponse (CR/PR) n’était pas requise par le protocole.

Durée de réponse (DOR) pour le(s) participant(s) obtenant une CR ou une PR

Des évaluations des tumeurs ont été effectuées régulièrement pendant les cycles 1 à 12 et selon la pratique standard locale après le cycle 12. Selon RECIST v1.1, CR = disparition complète de toutes les lésions cibles à l'exception de la maladie ganglionnaire. Tous les nœuds cibles doivent diminuer jusqu'à leur taille normale (axe court <10 mm). Le PR est défini comme une diminution >= 30 % par rapport à la valeur de référence de la somme des diamètres de toutes les lésions cibles mesurables. Le diamètre court est utilisé dans la somme pour les nœuds cibles, tandis que le diamètre le plus long est utilisé dans la somme pour toutes les autres lésions cibles. Pour les participants avec un OR (CR ou PR), DOR = le temps écoulé entre la première documentation de CR ou PR jusqu'à la date de la première documentation de progression objective ou de décès. Les données DOR ont été censurées à la date de la dernière évaluation de la tumeur de l'étude pour les participants qui n'avaient pas présenté de progression tumorale objective et qui ne sont pas décédés pour quelque raison que ce soit pendant l'étude. Le DOR n'a été calculé que pour les participants ayant une réponse objective. Le DOR devait être résumé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier si les données le permettaient.