STUDIO DELLA MONOTERAPIA CON TALAZOPARIB IN PARTECIPANTI CINESI CON TUMORI SOLIDI AVANZATI

Sperimentale: talazoparib

1 mg una volta al giorno

Droga: talazoparib

Talazoparib sarà somministrato per via orale su base continuativa. Ogni ciclo sarà composto da 28 giorni.

Concentrazione massima osservata (Cmax) di talazoparib dopo una singola dose orale

Concentrazione plasmatica massima di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose orale iniziale di talazoparib da 1 mg il giorno dello studio -9. La Cmax è stata osservata direttamente dai dati.

Tempo alla Cmax (Tmax) di Talazoparib dopo una singola dose orale

Tempo necessario per raggiungere la Cmax (concentrazione plasmatica massima) di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose iniziale orale di talazoparib 1 mg il giorno dello studio -9.

Area sotto il profilo temporale della concentrazione plasmatica dal tempo zero al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast) di talazoparib dopo una singola dose orale

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero al momento dell'ultima concentrazione quantificabile di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose iniziale orale di talazoparib 1 mg il giorno dello studio -9.

Area sotto il profilo temporale-concentrazione plasmatica dal tempo zero al tempo tau (AUCtau) di talazoparib dopo una singola dose orale

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero al tempo tau (=24 ore) di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose orale iniziale di talazoparib 1 mg il giorno dello studio -9.

Clearance orale apparente (CL/F) di Talazoparib dopo una singola dose orale

Clearance orale apparente di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose orale iniziale di talazoparib da 1 mg il giorno dello studio -9. La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato attraverso i normali processi biologici. La clearance ottenuta dopo una dose orale (clearance orale apparente) è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal sangue. CL/F è calcolato come dose/AUCinf. AUCinf = area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero estrapolato al tempo infinito.

Volume di distribuzione apparente (Vz/F) di Talazoparib dopo una singola dose orale

Volume apparente di distribuzione di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose iniziale orale di talazoparib da 1 mg il giorno dello studio -9. Vz/F viene calcolato come Dose/(AUCinf * kel), dove kel è la costante di velocità della fase terminale calcolata mediante una regressione lineare della curva concentrazione-tempo log-lineare. L'AUCinf è l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero estrapolata al tempo infinito.

Emivita terminale (t1/2) di Talazoparib dopo una singola dose orale

Emivita terminale di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose orale iniziale di talazoparib da 1 mg il giorno dello studio -9. t1/2 è definito come il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi.

Area sotto la concentrazione plasmatica-profilo temporale dal tempo zero all'infinito (AUCinf) di talazoparib dopo una singola dose orale

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero estrapolata al tempo infinito di talazoparib dopo che il partecipante ha ricevuto una singola dose iniziale orale di talazoparib 1 mg il giorno dello studio -9.

Cmax di talazoparib dopo dosi orali multiple (stato stazionario)

Concentrazione plasmatica massima di talazoparib allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 22 del Ciclo 1.

Tmax di talazoparib dopo dosi orali multiple (stato stazionario)

Tempo per la Cmax di talazoparib allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 22 del Ciclo 1.

Concentrazione plasmatica minima (Cmin) di talazoparib dopo dosi orali multiple (stato stazionario)

Concentrazione plasmatica minima osservata durante l'intervallo di dosaggio allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 22 del Ciclo 1.

AUCtau di talazoparib dopo dosi orali multiple (stato stazionario)

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo entro un intervallo di dosaggio di tau (=24 ore) allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 22 del Ciclo 1.

CL/F di Talazoparib dopo dosi orali multiple (stato stazionario)

Clearance apparente allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 1 al Giorno 22 del Ciclo 1. La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato attraverso i normali processi biologici . La clearance ottenuta dopo una dose orale (clearance orale apparente) è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal sangue. La CL/F allo stato stazionario è calcolata come dose/AUCtau. AUCtau = area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo entro un intervallo di dosaggio di tau (=24 ore) allo stato stazionario dopo dosi multiple.

Rapporto di accumulo osservato (Rac) di talazoparib in seguito a dosi orali multiple (stato stazionario)

Rapporto di accumulo osservato allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 22 del ciclo 1. Rac è calcolato come AUCtau/AUCsd,tau, dove AUCtau = area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo entro un intervallo di dosaggio di tau (=24 ore) allo stato stazionario dopo dosi multiple, AUCsd,tau = area sotto la curva concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero estrapolata al tempo tau (=24 ore) dopo dose singola.

Rapporto di accumulo allo stato stazionario (Rss) di talazoparib in seguito a dosi orali multiple (stato stazionario)

Rapporto di accumulo allo stato stazionario dopo che il partecipante ha ricevuto dosi orali multiple di talazoparib 1 mg una volta al giorno dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 22 del ciclo 1. Rss è calcolato come AUCtau/AUCinf, dove AUCtau = area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo all'interno di un dosaggio intervallo di tau (=24 ore) allo stato stazionario dopo dosi multiple, AUCinf = area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo dal tempo zero estrapolata al tempo infinito dopo dose singola.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)

Un evento avverso (EA) è stato qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che ha ricevuto il farmaco in studio indipendentemente dalla possibilità di relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I gradi degli eventi avversi sono stati definiti dai criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 4.03. Grado 1 (lieve) = sintomi asintomatici/lievi, solo osservazioni cliniche o diagnostiche, intervento non indicato; Grado 2 (moderato) = intervento minimo, locale o non invasivo indicato, che limita l'attività strumentale della vita quotidiana adeguata all'età (ADL); Grado 3 = grave o significativo dal punto di vista medico ma non immediatamente pericoloso per la vita, indicato ricovero o prolungamento del ricovero; disabilitazione limitazione delle ADL per la cura di sé; Grado 4=eventi con conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente; Grado 5= morte correlata ad AE. I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore.

Numero di partecipanti con eventi avversi gravi (SAE)

Un SAE era qualsiasi evento medico spiacevole che, a qualsiasi dosaggio, provocasse la morte; era in pericolo di vita; necessità di ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente; ha provocato invalidità/incapacità persistente; era un'anomalia congenita/difetto congenito. I SAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore.

Numero di partecipanti con TEAE per tutte le causalità di grado 3 o 4 per termine preferito (PT) e grado CTCAE massimo

Un evento avverso era qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di una relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I gradi degli eventi avversi sono stati definiti dalla versione 4.03 dell'NCI CTCAE. Grado 3 = grave o significativo dal punto di vista medico ma non immediatamente pericoloso per la vita, indicato ricovero o prolungamento del ricovero; disabilitazione limitazione delle ADL per la cura di sé; Grado 4=eventi con conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente. I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore. I TEAE di grado 3 o 4 segnalati da almeno 1 partecipante sono riportati qui.

Numero di partecipanti con TEAE correlati al trattamento di grado 3 o 4 per PT e grado CTCAE massimo

Un evento avverso era qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di una relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I gradi degli eventi avversi sono stati definiti dalla versione 4.03 dell'NCI CTCAE. Grado 3 = grave o significativo dal punto di vista medico ma non immediatamente pericoloso per la vita, indicato ricovero o prolungamento del ricovero; disabilitazione limitazione delle ADL per la cura di sé; Grado 4=eventi con conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente. I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore. I TEAE correlati al trattamento di grado 3 o 4 segnalati da almeno 1 partecipante sono riportati qui.

Numero di partecipanti con TEAE che hanno portato all'interruzione della dose di Talazoparib entro il PT

Un evento avverso era qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di una relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore.

Numero di partecipanti con TEAE che hanno portato alla riduzione della dose di Talazoparib entro il PT

Un evento avverso era qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di una relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore.

Numero di partecipanti con TEAE che hanno portato all'interruzione del talazoparib da parte di PT

Un evento avverso era qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di una relazione causale con il trattamento in studio. TEAE=AE con data di inizio durante il periodo di trattamento attivo (inclusa la data della prima dose). I TEAE correlati al trattamento sono stati determinati dallo sperimentatore.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio ematologiche in trattamento che passano da <= Grado 2 al basale a Grado 3/4 post-basale in base al grado CTCAE massimo

I parametri di laboratorio di ematologia includevano emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi (RBC), conta delle piastrine, conta dei globuli bianchi (WBC), neutrofili%, eosinofili%, monociti%, basofili%, linfociti%. I gradi delle anomalie di laboratorio sono stati definiti secondo la versione 4.03 dell'NCI CTCAE. Grado 1 (lieve) = sintomi asintomatici o lievi, solo osservazioni cliniche o diagnostiche, intervento non indicato; Grado 2 (moderato) = intervento minimo, locale o non invasivo indicato, limitando le ADL strumentali adeguate all'età; Grado 3 = grave o significativo dal punto di vista medico ma non immediatamente pericoloso per la vita, è indicato il ricovero o il prolungamento del ricovero; disabilitante limitazione delle ADL per la cura di sé; Grado 4=conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente. Il periodo di trattamento è definito come il tempo trascorso dalla data della prima dose di talazoparib fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose o il giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno. I turni che soddisfano i criteri e riportati in almeno 1 partecipante sono riportati in questo OM.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio di chimica in trattamento che passano da <= Grado 2 al basale a Grado 3/4 post-basale in base al grado CTCAE massimo

I parametri di laboratorio di chimica includevano azoto ureico nel sangue o urea, creatinina, glucosio (a digiuno), calcio, sodio, potassio, magnesio, cloruro, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina totale, fosfatasi alcalina, acido urico, albumina, proteine ​​totali, clearance della creatinina. I gradi dei risultati di laboratorio sono stati definiti secondo NCI CTCAE v4.03. Grado 1 = sintomi asintomatici o lievi, solo osservazioni cliniche o diagnostiche, intervento non indicato; Grado 2 = intervento minimo, locale o non invasivo indicato, limitando le ADL strumentali adeguate all'età; Grado 3=grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vita, indicato ricovero o prolungamento del ricovero; disabilitante limitazione delle ADL per la cura personale; Grado 4=conseguenze pericolose per la vita, indicato intervento urgente.In trattamento=tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l'ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno. Vengono riportati i turni che soddisfano i criteri e riportati in almeno 1 partecipante.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio nell'analisi delle urine in corso che passano da <= Grado 2 al basale a Grado 3/4 post-basale in base al grado CTCAE massimo

L'analisi delle urine ha esaminato pH, glucosio, proteine, sangue, chetoni, nitriti, esterasi leucocitaria/leucociti, urobilinogeno, bilirubina urinaria, microscopia. I gradi dei risultati di laboratorio sono stati definiti da NCI CTCAE v4.03. Grado 1 (lieve) = sintomi asintomatici o lievi, solo osservazioni cliniche o diagnostiche, intervento non indicato; Grado 2 (moderato) = intervento minimo, locale o non invasivo indicato, limitando le ADL strumentali adeguate all'età; Grado 3 = grave o significativo dal punto di vista medico ma non immediatamente pericoloso per la vita, è indicato il ricovero o il prolungamento del ricovero; disabilitante limitazione delle ADL per la cura di sé; Grado 4=conseguenze potenzialmente letali, indicato intervento urgente. Trattamento in corso = tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l'ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno. Questo OM si basa solo su dati di laboratorio. La proteinuria di grado 4 non può essere valutata solo sulla base dei dati di laboratorio, quindi non è applicabile/non riportata.

Numero di partecipanti con dati sui segni vitali in trattamento che soddisfano criteri prespecificati per risultati potenzialmente clinicamente significativi

I dati sui segni vitali includevano pressione arteriosa sistolica e diastolica (BP), frequenza cardiaca, frequenza respiratoria (RR), temperatura e peso. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca sono state registrate in posizione seduta. Anomalie dei segni vitali potenzialmente clinicamente significative sono definite come: risultato assoluto della pressione arteriosa sistolica >180 mmHg e aumento rispetto al basale ≥40 mmHg, risultato assoluto <90 mmHg e diminuzione rispetto al basale >30 mmHg; risultato assoluto della pressione diastolica >110 mmHg e aumento rispetto al basale ≥30 mmHg, risultato assoluto <50 mmHg e diminuzione rispetto al basale >20 mmHg, aumento rispetto al basale ≥20 mmHg; risultato assoluto della frequenza cardiaca > 120 battiti al minuto (bpm) e aumento rispetto al basale > 30 bpm, risultato assoluto < 50 bpm e diminuzione rispetto al basale > 20 bpm; diminuzione del peso >10% rispetto al basale. I partecipanti con dati sui segni vitali che soddisfano i criteri di cui sopra vengono segnalati in questo OM, se presenti. Il trattamento in corso è definito come il tempo trascorso dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Numero di partecipanti con intervallo QT massimo in trattamento (correzione di Bazett) (QTcB) e intervallo QT (correzione di Fridericia) (QTcF) Dati per categoria

Elettrocardiogrammi standard a 12 derivazioni (ECG) utilizzando derivazioni degli arti (con una striscia ritmica di 10 secondi) sono stati raccolti utilizzando una macchina ECG che calcolava automaticamente la frequenza cardiaca e misurava PR, RR, intervalli QT, QTc, QTcF e complesso QRS. Tutti gli ECG programmati sono stati eseguiti dopo che il partecipante aveva riposato tranquillamente per almeno 10 minuti. Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Numero di partecipanti con aumento massimo durante il trattamento rispetto al basale nei dati QTcB e QTcF per categoria

Elettrocardiogrammi standard a 12 derivazioni (ECG) utilizzando derivazioni degli arti (con una striscia ritmica di 10 secondi) sono stati raccolti utilizzando una macchina ECG che calcolava automaticamente la frequenza cardiaca e misurava PR, RR, intervalli QT, QTc, QTcF e complesso QRS. Tutti gli ECG programmati sono stati eseguiti dopo che il partecipante aveva riposato tranquillamente per almeno 10 minuti. Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Numero di partecipanti con farmaci concomitanti in trattamento

I farmaci concomitanti o i trattamenti/procedure non farmacologiche sono stati definiti come farmaci o trattamenti/procedure non farmacologiche, diversi dall'intervento in studio, iniziati prima della data della prima dose del trattamento in studio e continuati nel periodo di trattamento così come quelli iniziati durante il periodo di trattamento in corso . Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Numero di partecipanti con farmaci concomitanti in trattamento con frequenza >= 20% per PT

I farmaci concomitanti o i trattamenti/procedure non farmacologiche sono stati definiti come farmaci o trattamenti/procedure non farmacologiche, diversi dall'intervento in studio, iniziati prima della data della prima dose del trattamento in studio e continuati nel periodo di trattamento così come quelli iniziati durante il periodo di trattamento in corso . Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno. Per questo OM sono riportati i farmaci concomitanti in trattamento segnalati in almeno il 20% dei partecipanti.

Numero di partecipanti con trattamenti/procedure non farmacologiche concomitanti in corso

I farmaci concomitanti o i trattamenti/procedure non farmacologiche sono stati definiti come farmaci o trattamenti/procedure non farmacologiche, diversi dall'intervento in studio, iniziati prima della data della prima dose del trattamento in studio e continuati nel periodo di trattamento così come quelli iniziati durante il periodo di trattamento in corso . Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Numero di partecipanti con trattamenti/procedure non farmacologiche concomitanti in corso per PT

I farmaci concomitanti o i trattamenti/procedure non farmacologiche sono stati definiti come farmaci o trattamenti/procedure non farmacologiche, diversi dall'intervento in studio, iniziati prima della data della prima dose del trattamento in studio e continuati nel periodo di trattamento così come quelli iniziati durante il periodo di trattamento in corso . Il trattamento in corso è definito come il tempo dalla data della prima dose fino ad almeno 28 giorni dopo l’ultima dose/giorno di inizio della nuova terapia antitumorale meno 1 giorno.

Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una risposta obiettiva (OR) (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) (confermata o non confermata)

Le valutazioni del tumore sono state eseguite regolarmente durante i cicli 1-12, quindi secondo la pratica standard locale dopo il ciclo 12. L'OR in base alla valutazione dello sperimentatore è stata definita come CR o PR secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 registrati dal giorno del ciclo 1 1 fino alla progressione della malattia, all’inizio di una successiva terapia antitumorale o al decesso per qualsiasi causa. La CR è definita come la completa scomparsa di tutte le lesioni target ad eccezione della malattia linfonodale. Tutti i nodi target devono ridursi alle dimensioni normali (asse corto <10 mm). Il PR è definito come una diminuzione >=30% rispetto al basale della somma dei diametri di tutte le lesioni target misurabili. Il diametro corto viene utilizzato nella somma per i linfonodi target, mentre il diametro più lungo viene utilizzato nella somma per tutte le altre lesioni target. Un intervallo di confidenza (CI) esatto al 95% è stato calcolato utilizzando il metodo Clopper-Pearson. Data la natura esplorativa di questo endpoint, la conferma della risposta (CR/PR) non era richiesta dal protocollo.

Durata della risposta (DOR) per i partecipanti che ottengono CR o PR

Le valutazioni del tumore sono state eseguite regolarmente durante i Cicli 1-12 e secondo la pratica standard locale dopo il Ciclo 12. Secondo RECIST v1.1, CR=completa scomparsa di tutte le lesioni target ad eccezione della malattia linfonodale. Tutti i nodi target devono ridursi alle dimensioni normali (asse corto <10 mm). Il PR è definito come una diminuzione >=30% rispetto al basale della somma dei diametri di tutte le lesioni target misurabili. Il diametro corto viene utilizzato nella somma per i linfonodi target, mentre il diametro più lungo viene utilizzato nella somma per tutte le altre lesioni target. Per i partecipanti con OR (CR o PR), DOR = il tempo dalla prima documentazione di CR o PR alla data della prima documentazione di progressione oggettiva o morte. I dati DOR sono stati censurati alla data dell'ultima valutazione del tumore nello studio per i partecipanti che non presentavano una progressione obiettiva del tumore e che non erano morti per alcuna causa durante lo studio. Il DOR è stato calcolato solo per i partecipanti con una risposta obiettiva. Il DOR doveva essere riepilogato utilizzando il metodo Kaplan-Meier se i dati lo consentivano.