Časné ukončení podávání empirických antibiotik u febrilní neutropenie u dětí s rakovinou

SOUVISLOSTI: U dětí s rakovinou jsou infekce hlavní příčinou morbidity a mortality v důsledku imunosuprese související s chemoterapií a tvoří až 70 % všech úmrtí souvisejících s léčbou. Vztah mezi neutropenií a život ohrožující infekcí je dobře stanoven a jakékoli známky infekce včetně horečky musí být okamžitě léčeny širokospektrými antibiotiky. Délka antibiotické terapie u dětských onkologických pacientů s febrilní neutropenií bez známého zdroje však není známa. Tradičně antibiotická terapie pokračuje až do zotavení neutrofilů kvůli obavám z relapsu infekce potenciálně jako život ohrožující sepse, ale vědecké důkazy podporující tuto strategii jsou omezené. Diskutovalo se o tom, že strategie může být přehnaně opatrná, což vede ke zbytečně dlouhé léčbě antibiotiky s důležitými vedlejšími účinky, včetně prodloužených hospitalizací, nežádoucích účinků léků, superinfekce plísněmi a multirezistentními bakteriemi, a tedy ovlivnění dětí na krátkodobé i dlouhodobé.

Studie u dospělých prokázaly, že vysazení empirické antimikrobiální terapie na základě klinického hodnocení, navzdory těžké neutropenii, může významně snížit antibiotickou léčbu, aniž by byla ohrožena bezpečnost pacienta. Tento přístup je opodstatněný u dětí s rakovinou, ale nebyly provedeny žádné randomizované studie u vysoce rizikových dětí s prodlouženou neutropenií. Několik studií prokázalo, že časné vysazení empirických antibiotik u nízkorizikových dětí s krátkodobou neutropenií je bezpečné, ale jak zdůrazňují nedávné mezinárodní směrnice, otázka optimálního trvání empirických antibiotik u vysoce rizikových dětí s prodlouženou supresí kostní dřeně je i nadále velkou mezerou ve výzkumu.

HYPOTÉZA: Empirická antibiotická terapie febrilní neutropenie může být bezpečně ukončena po 48 hodinách apyrexie a klinické stability, i přes těžkou neutropenii, u vysoce rizikových dětí s očekávanou prodlouženou neutropenií.

CÍL: Stanovit na důkazech založené léčebné strategie pro děti s febrilní neutropenií provedením randomizované kontrolované studie zkoumající účinnost a bezpečnost předčasného ukončení empirické antibiotické terapie.

METODY: Děti léčené na jednom ze 4 dětských onkologických oddělení v Dánsku, které byly přijaty s neutropenickou horečkou, budou hodnoceny podle současných postupů, včetně kompletního fyzikálního vyšetření, posouzení příznaků závažnosti a zdroje, krevních vzorků (biochemie a hematologie), hemokultur (odebrané z centrálního žilního katetru) a další vzorky z infikovaných míst, jak je klinicky indikováno. Po získání kultur je zahájena empirická antibiotická terapie neutropenické horečky. Typ antibiotik bude záviset na aktuálních místních směrnicích. Děti, které zůstanou febrilní i přes empirickou antibiotickou terapii, budou léčeny a vyšetřeny podle místních a mezinárodních doporučení.

Způsobilé subjekty budou prověřeny a zahrnuty, jak je popsáno.

Zahrnutí jedinci budou sledováni po dobu 28 dnů po zahájení empirické antibiotické léčby nebo do zotavení neutrofilů, podle toho, co je nejdelší.

Budou hodnoceny v následujících protokolovaných časových bodech:

1. Po 48 hodinách apyrexie
2. Při zotavení neutropenie
3. Po 28 (±2) dnech (konečné hodnocení)
4. V případě recidivující horečky po počátečních 48 hodinách apyrexie během období sledování.

Každé hodnocení bude zahrnovat klinický rozhovor, cílené fyzikální vyšetření a revizi pacientova schématu včetně biochemie a hematologie. Při konečném hodnocení se odebere a uloží fekální a faryngeální výměna.

Děti, které dostávají antibiotika bez nutnosti další hospitalizace, mohou dostávat antibiotickou léčbu kontinuální infuzí na přenosné pumpě a propuštěny do ambulantní léčby v souladu s pokyny místního oddělení.

STATISTIKA: Počet dní bez antibiotik bude porovnán mezi skupinami pomocí lineární regresní analýzy. Bude provedena multivariační lineární regresní analýza s přizpůsobením věku, pohlaví, trvání neutropenie a základnímu malignímu onemocnění a dalším významným rizikovým faktorům.

Sekundární výsledky budou porovnány na základě předpokladu neinferiority s hranicí méněcennosti 10 %. Všechny testy budou oboustranné, s hodnotami p 0,05 považovány za významné. Průběžná analýza bude provedena, když bude přijato 50 % pacientů k posouzení bezpečnosti studie. Pro chybějící data v průzkumné analýze citlivosti bude použita metoda imputace nejhoršího případu.