Interrupção precoce de antibióticos empíricos na neutropenia febril em crianças com câncer

JUSTIFICATIVA: Em crianças com câncer, as infecções são uma das principais causas de morbidade e mortalidade devido à imunossupressão relacionada à quimioterapia, compreendendo até 70% de todas as mortes relacionadas ao tratamento. A relação entre neutropenia e infecção com risco de vida foi bem estabelecida, e quaisquer sinais de infecção, incluindo febre, devem ser tratados imediatamente com antibióticos de amplo espectro. No entanto, a duração da antibioticoterapia em pacientes oncológicos pediátricos com neutropenia febril sem causa conhecida é desconhecida. Tradicionalmente, a antibioticoterapia é continuada até a recuperação dos neutrófilos, devido ao medo de recidiva da infecção potencialmente como sepse com risco de vida, mas as evidências científicas que apóiam essa estratégia são limitadas. Tem sido debatido que a estratégia pode ser excessivamente cautelosa, levando a tratamentos antibióticos desnecessariamente prolongados com efeitos colaterais importantes, incluindo internações hospitalares prolongadas, eventos adversos a medicamentos, superinfecção por fungos e bactérias multirresistentes e, portanto, afetando as crianças em tanto a curto como a longo prazo.

Estudos em adultos mostraram que a retirada da terapia antimicrobiana empírica com base na avaliação clínica, apesar da neutropenia grave, pode reduzir significativamente o tratamento com antibióticos sem comprometer a segurança do paciente. Essa abordagem é necessária em crianças com câncer, mas nenhum estudo randomizado foi realizado em crianças de alto risco com neutropenia prolongada. Alguns estudos documentaram que a descontinuação precoce de antibióticos empíricos em crianças de baixo risco com neutropenia de curta duração é segura, mas, conforme enfatizado por diretrizes internacionais recentes, a questão da duração ideal de antibióticos empíricos para crianças de alto risco com supressão prolongada da medula óssea continua a ser uma grande lacuna de pesquisa.

HIPÓTESE: A antibioticoterapia empírica da neutropenia febril pode ser descontinuada com segurança após 48 horas de apirexia e estabilidade clínica, apesar da neutropenia grave, em crianças de alto risco com esperada neutropenia prolongada.

OBJETIVO: Estabelecer estratégias de tratamento baseadas em evidências para crianças com neutropenia febril, realizando um estudo randomizado controlado investigando a eficácia e segurança do término precoce da antibioticoterapia empírica.

MÉTODOS: As crianças atendidas em um dos 4 departamentos de oncologia pediátrica da Dinamarca que são admitidas com febre neutropênica serão avaliadas de acordo com as rotinas atuais, incluindo exame físico completo, avaliação de sinais de gravidade e origem, amostras de sangue (bioquímica e hematologia), hemoculturas (coletadas do cateter venoso central) e amostras adicionais de locais infectados conforme indicação clínica. Após obtenção das culturas, inicia-se antibioticoterapia empírica para febre neutropênica. O tipo de antibiótico dependerá da diretriz local atual. As crianças que permanecerem febris apesar da antibioticoterapia empírica serão tratadas e investigadas de acordo com as diretrizes locais e internacionais.

Os indivíduos elegíveis serão selecionados e incluídos conforme descrito.

Os indivíduos incluídos serão acompanhados por 28 dias após o início do tratamento antibiótico empírico ou até a recuperação dos neutrófilos, o que for mais longo.

Eles serão avaliados nos seguintes momentos protocolados:

1. Com 48 horas de apirexia
2. Na recuperação da neutropenia
3. Aos 28 (±2) dias (avaliação final)
4. Em caso de febre recorrente após as primeiras 48 horas de apirexia durante o período de acompanhamento.

Cada avaliação incluirá uma entrevista clínica, exame físico direcionado e revisão do prontuário do paciente, incluindo bioquímica e hematologia. Uma troca fecal e uma faríngea serão coletadas e armazenadas na avaliação final.

As crianças que recebem antibióticos sem necessidade adicional de tratamento hospitalar podem receber seu tratamento antibiótico por infusão contínua em uma bomba portátil e receber alta para terapia ambulatorial, de acordo com as diretrizes do departamento local.

ESTATÍSTICA: O número de dias sem antibióticos será comparado entre os grupos por análise de regressão linear. Uma análise de regressão linear multivariada será realizada ajustando para idade, sexo, duração da neutropenia e doença maligna subjacente e outros fatores de risco significativos.

Os resultados secundários serão comparados por uma suposição de não inferioridade com uma margem de inferioridade de 10%. Todos os testes serão bilaterais, com valores de p de 0,05 considerados significativos. Uma análise intermediária será realizada quando 50% dos pacientes tiverem sido recrutados para avaliar a segurança do estudo. Um método de imputação de pior caso será usado para dados ausentes em uma análise de sensibilidade exploratória.