Frühzeitige Beendigung empirischer Antibiotika bei febriler Neutropenie bei Kindern mit Krebs

HINTERGRUND: Bei krebskranken Kindern sind Infektionen eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität aufgrund chemotherapiebedingter Immunsuppression, die bis zu 70 % aller behandlungsbedingten Todesfälle ausmachen. Der Zusammenhang zwischen Neutropenie und einer lebensbedrohlichen Infektion ist gut belegt, und alle Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber, müssen umgehend mit Breitbandantibiotika behandelt werden. Die Dauer der Antibiotikatherapie bei pädiatrischen Krebspatienten mit febriler Neutropenie ohne bekannte Ursache ist jedoch unbekannt. Traditionell wird die Antibiotikatherapie fortgesetzt, bis sich die Neutrophilen erholen, aus Angst vor einem Rückfall der Infektion, möglicherweise als lebensbedrohliche Sepsis, aber die wissenschaftlichen Beweise für diese Strategie sind begrenzt. Es wurde diskutiert, dass die Strategie möglicherweise zu vorsichtig ist und zu unnötig verlängerten Antibiotikabehandlungen mit erheblichen Nebenwirkungen führt, darunter längere Krankenhauseinweisungen, unerwünschte Arzneimittelereignisse, Superinfektionen mit Pilzen und multiresistenten Bakterien, und somit die Kinder weiter beeinträchtigt sowohl kurz- als auch langfristig.

Studien an Erwachsenen haben gezeigt, dass das Absetzen einer empirischen antimikrobiellen Therapie basierend auf einer klinischen Bewertung trotz schwerer Neutropenie die Antibiotikabehandlung erheblich reduzieren kann, ohne die Patientensicherheit zu gefährden. Dieser Ansatz ist bei Kindern mit Krebs gerechtfertigt, es wurden jedoch keine randomisierten Studien bei Hochrisikokindern mit anhaltender Neutropenie durchgeführt. Einige Studien haben dokumentiert, dass ein frühes Absetzen von empirischen Antibiotika bei Kindern mit geringem Risiko und kurz anhaltender Neutropenie sicher ist, aber wie von aktuellen internationalen Leitlinien betont, stellt sich die Frage nach der optimalen Dauer von empirischen Antibiotika für Kinder mit hohem Risiko und verlängerter Knochenmarksuppression weiterhin eine große Forschungslücke.

HYPOTHESE: Die empirische Antibiotikatherapie der febrilen Neutropenie kann bei Hochrisikokindern mit zu erwartender verlängerter Neutropenie nach 48 Stunden Apyrexie und klinischer Stabilität trotz schwerer Neutropenie sicher abgesetzt werden.

ZIEL: Etablierung evidenzbasierter Behandlungsstrategien für Kinder mit febriler Neutropenie durch Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer frühzeitigen Beendigung einer empirischen Antibiotikatherapie.

METHODEN: Kinder, die in einer der 4 Abteilungen für pädiatrische Onkologie in Dänemark behandelt werden und mit neutropenischem Fieber aufgenommen werden, werden gemäß den aktuellen Routinen untersucht, einschließlich vollständiger körperlicher Untersuchung, Beurteilung der Schwerezeichen und -quelle, Blutproben (Biochemie und Hämatologie), Blutkulturen (entnommen aus dem zentralen Venenkatheter) und zusätzliche Proben von infizierten Stellen, wenn klinisch indiziert. Nach Gewinnung von Kulturen wird eine empirische Antibiotikatherapie bei neutropenischem Fieber begonnen. Die Art der Antibiotika hängt von den aktuellen lokalen Richtlinien ab. Kinder, die trotz empirischer Antibiotikatherapie fieberhaft bleiben, werden nach lokalen und internationalen Richtlinien behandelt und untersucht.

Geeignete Probanden werden wie beschrieben geprüft und eingeschlossen.

Die eingeschlossenen Probanden werden 28 Tage nach Beginn der empirischen Antibiotikabehandlung oder bis zur Erholung der Neutrophilen, je nachdem, was am längsten ist, nachbeobachtet.

Sie werden zu den folgenden protokollierten Zeitpunkten bewertet:

1. Bei 48 Stunden Fieberlosigkeit
2. Bei der Wiederherstellung der Neutropenie
3. Nach 28 (±2) Tagen (Endbeurteilung)
4. Bei Rückfallfieber nach den ersten 48 Stunden der Apyrexie während der Nachbeobachtungszeit.

Jede Bewertung umfasst ein klinisches Interview, eine gezielte körperliche Untersuchung und eine Überprüfung der Patientenakte einschließlich Biochemie und Hämatologie. Bei der abschließenden Untersuchung werden ein Kot- und ein Rachentausch gesammelt und aufbewahrt.

Kinder, die Antibiotika erhalten, ohne dass eine zusätzliche Behandlung im Krankenhaus erforderlich ist, können ihre Antibiotikabehandlung durch kontinuierliche Infusion mit einer tragbaren Pumpe erhalten und gemäß den Richtlinien der örtlichen Abteilung in eine ambulante Therapie entlassen werden.

STATISTIK: Die Anzahl der antibiotikafreien Tage wird zwischen den Gruppen durch lineare Regressionsanalyse verglichen. Es wird eine multivariate lineare Regressionsanalyse durchgeführt, bei der Alter, Geschlecht, Dauer der Neutropenie, zugrunde liegende maligne Erkrankung und andere signifikante Risikofaktoren angepasst werden.

Sekundäre Ergebnisse werden anhand einer Nichtunterlegenheitsannahme mit einer Unterlegenheitsspanne von 10 % verglichen. Alle Tests sind zweiseitig, wobei p-Werte von 0,05 als signifikant angesehen werden. Wenn 50 % der Patienten rekrutiert wurden, wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um die Sicherheit der Studie zu bewerten. Für fehlende Daten wird in einer explorativen Sensitivitätsanalyse eine Worst-Case-Imputationsmethode verwendet.