Vroegtijdige beëindiging van empirische antibiotica bij febriele neutropenie bij kinderen met kanker

ACHTERGROND: Bij kinderen met kanker zijn infecties een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit als gevolg van aan chemotherapie gerelateerde immunosuppressie, die tot 70% van alle aan de behandeling gerelateerde sterfgevallen uitmaken. De relatie tussen neutropenie en levensbedreigende infectie is goed ingeburgerd en alle tekenen van infectie, waaronder koorts, moeten onmiddellijk worden behandeld met breedspectrumantibiotica. De duur van de behandeling met antibiotica bij pediatrische kankerpatiënten met febriele neutropenie zonder bekende bron is echter niet bekend. Traditioneel wordt de behandeling met antibiotica voortgezet totdat de neutrofielen zijn hersteld, uit angst voor terugval van de infectie, mogelijk als levensbedreigende sepsis, maar wetenschappelijk bewijs dat deze strategie ondersteunt, is beperkt. Er is gedebatteerd dat de strategie misschien te voorzichtig is, wat leidt tot onnodig langdurige antibioticabehandelingen met belangrijke bijwerkingen, waaronder verlengde ziekenhuisopnames, bijwerkingen, superinfectie met schimmels en multiresistente bacteriën, en dus gevolgen heeft voor de kinderen die behandeld worden. zowel korte als lange termijn.

Studies bij volwassenen hebben aangetoond dat stopzetting van empirische antimicrobiële therapie op basis van klinische beoordeling, ondanks ernstige neutropenie, de behandeling met antibiotica aanzienlijk kan verminderen zonder de veiligheid van de patiënt in gevaar te brengen. Deze aanpak is gerechtvaardigd bij kinderen met kanker, maar er zijn geen gerandomiseerde studies uitgevoerd bij kinderen met een hoog risico met langdurige neutropenie. Een paar studies hebben gedocumenteerd dat vroegtijdige stopzetting van empirische antibiotica bij kinderen met een laag risico met kortdurende neutropenie veilig is, maar zoals benadrukt door recente internationale richtlijnen, de kwestie van de optimale duur van empirische antibiotica voor kinderen met een hoog risico met langdurige beenmergsuppressie blijft een grote onderzoekslacune.

HYPOTHESE: Empirische antibiotische therapie van febriele neutropenie kan veilig worden stopgezet na 48 uur apyrexie en klinische stabiliteit, ondanks ernstige neutropenie, bij kinderen met een hoog risico met verwachte langdurige neutropenie.

DOEL: Evidence-based behandelingsstrategieën vaststellen voor kinderen met febriele neutropenie door het uitvoeren van een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van vroegtijdige beëindiging van empirische antibiotische therapie wordt onderzocht.

METHODEN: Kinderen die worden behandeld op een van de 4 pediatrische oncologieafdelingen in Denemarken en die worden opgenomen met neutropenische koorts, zullen worden geëvalueerd volgens de huidige routines, inclusief volledig lichamelijk onderzoek, beoordeling van de ernst van tekenen en bron, bloedmonsters (biochemie en hematologie), bloedkweken (verzameld uit de centrale veneuze katheter) en aanvullende monsters van geïnfecteerde locaties zoals klinisch geïndiceerd. Na het verkrijgen van kweken wordt empirische antibiotische therapie voor neutropenische koorts gestart. Het type antibiotica is afhankelijk van de huidige lokale richtlijn. Kinderen die ondanks empirische antibiotische therapie met koorts blijven, zullen worden behandeld en onderzocht volgens lokale en internationale richtlijnen.

In aanmerking komende onderwerpen worden gescreend en opgenomen zoals beschreven.

Geïncludeerde proefpersonen zullen gedurende 28 dagen worden gevolgd na het begin van de empirische antibiotische behandeling of tot het herstel van neutrofielen, afhankelijk van wat het langst is.

Ze worden beoordeeld op de volgende geprotocolleerde tijdstippen:

1. Na 48 uur apyrexie
2. Bij herstel van neutropenie
3. Na 28 (±2) dagen (eindbeoordeling)
4. In geval van recidiverende koorts na de eerste 48 uur van apyrexie tijdens de follow-up-periode.

Elke beoordeling omvat een klinisch interview, gericht lichamelijk onderzoek en beoordeling van de patiëntenkaart, inclusief biochemie en hematologie. Een fecale en een faryngeale swap worden verzameld en bewaard bij de definitieve beoordeling.

Kinderen die antibiotica krijgen zonder aanvullende behandeling in het ziekenhuis, kunnen hun antibioticabehandeling krijgen door middel van een continu infuus op een draagbare pomp en worden ontslagen voor poliklinische therapie, volgens de richtlijnen van de lokale afdeling.

STATISTIEKEN: Het aantal antibioticavrije dagen zal tussen de groepen worden vergeleken door middel van lineaire regressieanalyse. Er zal een multivariate lineaire regressieanalyse worden uitgevoerd, waarbij wordt gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, neutropenieduur en onderliggende kwaadaardige ziekte en andere significante risicofactoren.

Secundaire uitkomsten worden vergeleken op basis van een non-inferioriteitsaanname met een minderwaardigheidsmarge van 10%. Alle tests zijn tweezijdig, waarbij p-waarden van 0,05 als significant worden beschouwd. Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd wanneer 50% van de patiënten is gerekruteerd om de veiligheid van de studie te beoordelen. Een worst-case imputatiemethode zal worden gebruikt voor ontbrekende gegevens in een verkennende gevoeligheidsanalyse.