Interruzione anticipata degli antibiotici empirici nella neutropenia febbrile nei bambini con cancro

BACKGROUND: Nei bambini con cancro, le infezioni sono una delle principali cause di morbilità e mortalità dovute all'immunosoppressione correlata alla chemioterapia, comprendendo fino al 70% di tutti i decessi correlati al trattamento. La relazione tra neutropenia e infezione pericolosa per la vita è stata ben stabilita e qualsiasi segno di infezione, inclusa la febbre, deve essere trattato prontamente con antibiotici ad ampio spettro. Tuttavia, la durata della terapia antibiotica nei pazienti oncologici pediatrici con neutropenia febbrile senza una fonte nota non è nota. Tradizionalmente, la terapia antibiotica viene continuata fino al recupero dei neutrofili, a causa del timore di una ricaduta dell'infezione potenzialmente come sepsi pericolosa per la vita, ma le prove scientifiche a sostegno di questa strategia sono limitate. Si è discusso sul fatto che la strategia possa essere eccessivamente cauta, portando a trattamenti antibiotici inutilmente prolungati con importanti effetti collaterali, tra cui ricoveri ospedalieri prolungati, eventi avversi da farmaci, super-infezione da funghi e batteri multiresistenti, e quindi colpendo i bambini su sia a breve che a lungo termine.

Gli studi sugli adulti hanno dimostrato che la sospensione della terapia antimicrobica empirica basata sulla valutazione clinica, nonostante la grave neutropenia, può ridurre significativamente il trattamento antibiotico senza compromettere la sicurezza del paziente. Questo approccio è giustificato nei bambini con cancro, ma non sono stati condotti studi randomizzati in bambini ad alto rischio con neutropenia prolungata. Alcuni studi hanno documentato che l'interruzione precoce degli antibiotici empirici nei bambini a basso rischio con neutropenia di breve durata è sicura, ma come sottolineato da recenti linee guida internazionali, la questione della durata ottimale degli antibiotici empirici per i bambini ad alto rischio con soppressione midollare prolungata continua ad essere una grande lacuna della ricerca.

IPOTESI: La terapia antibiotica empirica della neutropenia febbrile può essere interrotta in modo sicuro dopo 48 ore di apiressia e stabilità clinica, nonostante la neutropenia grave, nei bambini ad alto rischio con prevista neutropenia prolungata.

Obiettivo: stabilire strategie di trattamento basate sull'evidenza per i bambini con neutropenia febbrile eseguendo uno studio controllato randomizzato che indaga l'efficacia e la sicurezza dell'interruzione anticipata della terapia antibiotica empirica.

METODI: I bambini trattati in uno dei 4 reparti di oncologia pediatrica in Danimarca che sono ricoverati con febbre neutropenica saranno valutati secondo le procedure attuali, incluso esame fisico completo, valutazione dei segni di gravità e fonte, campioni di sangue (biochimica ed ematologia), emocolture (prelevati dal catetere venoso centrale) e ulteriori campioni da siti infetti come clinicamente indicato. Dopo aver ottenuto le colture, viene iniziata la terapia antibiotica empirica per la febbre neutropenica. Il tipo di antibiotici dipenderà dalle attuali linee guida locali. I bambini che rimangono febbrili nonostante la terapia antibiotica empirica saranno trattati e studiati secondo le linee guida locali e internazionali.

I soggetti idonei saranno selezionati e inclusi come descritto.

I soggetti inclusi saranno seguiti per 28 giorni dopo l'inizio del trattamento antibiotico empirico o fino al recupero dei neutrofili, a seconda di quale sia il più lungo.

Saranno valutati nei seguenti punti temporali protocollati:

1. A 48 ore di apiressia
2. All'atto di restauro di neytropeniye
3. A 28 (±2) giorni (valutazione finale)
4. In caso di febbre ricorrente dopo le prime 48 ore di apiressia durante il periodo di follow-up.

Ogni valutazione includerà un colloquio clinico, un esame fisico mirato e la revisione della cartella clinica del paziente, inclusa la biochimica e l'ematologia. Uno scambio fecale e uno faringeo saranno raccolti e conservati alla valutazione finale.

I bambini che ricevono antibiotici senza ulteriore necessità di cure ospedaliere possono ricevere il loro trattamento antibiotico mediante infusione continua su una pompa portatile e dimessi in terapia ambulatoriale, secondo le linee guida del dipartimento locale.

STATISTICHE: Il numero di giorni senza antibiotici sarà confrontato tra i gruppi mediante analisi di regressione lineare. Verrà effettuata un'analisi di regressione lineare multivariata aggiustando per età, sesso, durata della neutropenia e malattia maligna sottostante e altri fattori di rischio significativi.

Gli esiti secondari saranno confrontati con un'ipotesi di non inferiorità con un margine di inferiorità del 10%. Tutti i test saranno bilaterali, con valori p di 0,05 considerati significativi. Un'analisi ad interim sarà condotta quando il 50% dei pazienti sarà stato reclutato per valutare la sicurezza dello studio. Verrà utilizzato un metodo di imputazione del caso peggiore per i dati mancanti in un'analisi di sensibilità esplorativa.