Wczesne zakończenie empirycznej antybiotykoterapii w gorączki neutropenicznej u dzieci z chorobą nowotworową

TŁO: U dzieci chorych na raka infekcje są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności z powodu immunosupresji związanej z chemioterapią i stanowią do 70% wszystkich zgonów związanych z leczeniem. Związek między neutropenią a zagrażającymi życiu infekcjami został dobrze poznany, a wszelkie objawy infekcji, w tym gorączkę, należy niezwłocznie leczyć antybiotykami o szerokim spektrum działania. Jednak czas trwania antybiotykoterapii u dzieci i młodzieży z gorączką neutropeniczną bez znanego źródła jest nieznany. Tradycyjnie antybiotykoterapię kontynuuje się aż do wyzdrowienia neutrofili, ze względu na obawę przed nawrotem zakażenia potencjalnie zagrażającego życiu posocznicy, ale dowody naukowe potwierdzające tę strategię są ograniczone. Dyskutowano, że strategia może być przesadnie ostrożna, prowadząc do niepotrzebnie przedłużającej się antybiotykoterapii z poważnymi skutkami ubocznymi, w tym przedłużonymi hospitalizacjami, działaniami niepożądanymi leków, nadkażeniem grzybami i wielolekoopornymi bakteriami, a tym samym wpływając na dzieci w wieku zarówno krótkoterminowe, jak i długoterminowe.

Badania przeprowadzone na osobach dorosłych wykazały, że odstawienie empirycznej antybiotykoterapii na podstawie oceny klinicznej, pomimo ciężkiej neutropenii, może znacznie ograniczyć antybiotykoterapię bez uszczerbku dla bezpieczeństwa pacjenta. Takie podejście jest uzasadnione u dzieci z chorobą nowotworową, ale nie przeprowadzono badań z randomizacją u dzieci z grupy wysokiego ryzyka z przedłużającą się neutropenią. W kilku badaniach udokumentowano, że wczesne odstawienie antybiotyków empirycznych u dzieci z grupy niskiego ryzyka z krótkotrwałą neutropenią jest bezpieczne, ale jak podkreślono w ostatnich międzynarodowych wytycznych, kwestia optymalnego czasu trwania antybiotykoterapii empirycznej u dzieci z grupy wysokiego ryzyka z przedłużającą się supresją szpiku kostnego nadal stanowi poważną lukę badawczą.

HIPOTEZA: Antybiotykoterapię empiryczną gorączki neutropenicznej można bezpiecznie przerwać po 48 godzinach apyreksji i stabilizacji klinicznej, pomimo ciężkiej neutropenii, u dzieci z grupy wysokiego ryzyka, u których spodziewana jest przedłużająca się neutropenia.

CEL: Ustalenie opartych na dowodach strategii leczenia dzieci z gorączką neutropeniczną poprzez przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo wczesnego przerwania antybiotykoterapii empirycznej.

METODY: Dzieci leczone na jednym z 4 oddziałów onkologii dziecięcej w Danii, które zostały przyjęte z powodu gorączki neutropenicznej, będą oceniane zgodnie z obowiązującymi procedurami, w tym pełne badanie fizykalne, ocena objawów i źródła ciężkości, próbki krwi (biochemia i hematologia), posiewy krwi (pobrane z cewnika do żyły centralnej) oraz dodatkowe próbki z zakażonych miejsc, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po pobraniu posiewów rozpoczyna się empiryczną antybiotykoterapię gorączki neutropenicznej. Rodzaj antybiotyków będzie zależał od aktualnych lokalnych wytycznych. Dzieci z gorączką pomimo empirycznej antybiotykoterapii będą leczone i badane zgodnie z lokalnymi i międzynarodowymi wytycznymi.

Kwalifikujące się podmioty zostaną sprawdzone i uwzględnione zgodnie z opisem.

Zakwalifikowani pacjenci będą obserwowani przez 28 dni po rozpoczęciu empirycznego leczenia antybiotykami lub do powrotu neutrofili, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Zostaną one ocenione w następujących protokołowanych punktach czasowych:

1. Po 48 godzinach apyreksji
2. Po wyleczeniu neutropenii
3. Po 28 (±2) dniach (ocena końcowa)
4. W przypadku nawracającej gorączki po pierwszych 48 godzinach apyreksji w okresie obserwacji.

Każda ocena będzie obejmowała wywiad kliniczny, ukierunkowane badanie fizykalne i przegląd karty pacjenta, w tym biochemii i hematologii. Zamiana kału i gardła zostanie pobrana i przechowywana podczas oceny końcowej.

Dzieci otrzymujące antybiotyki bez dodatkowej potrzeby leczenia szpitalnego mogą otrzymywać antybiotykoterapię w ciągłym wlewie za pomocą przenośnej pompy i wypisane do leczenia ambulatoryjnego, zgodnie z wytycznymi oddziału lokalnego.

STATYSTYKA: Liczba dni bez antybiotyków zostanie porównana między grupami za pomocą analizy regresji liniowej. Przeprowadzona zostanie wieloczynnikowa analiza regresji liniowej z uwzględnieniem wieku, płci, czasu trwania neutropenii oraz choroby nowotworowej i innych istotnych czynników ryzyka.

Wyniki drugorzędne zostaną porównane przy założeniu równoważności z marginesem niższości wynoszącym 10%. Wszystkie testy będą dwustronne, przy czym wartości p wynoszące 0,05 będą uważane za istotne. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona, gdy 50% pacjentów zostanie zrekrutowanych w celu oceny bezpieczeństwa badania. W przypadku brakujących danych w eksploracyjnej analizie wrażliwości zostanie zastosowana metoda imputacji najgorszego przypadku.