Interruption précoce des antibiotiques empiriques dans la neutropénie fébrile chez les enfants atteints de cancer

CONTEXTE : Chez les enfants atteints de cancer, les infections sont une cause majeure de morbidité et de mortalité due à l'immunosuppression liée à la chimiothérapie, représentant jusqu'à 70 % de tous les décès liés au traitement. La relation entre la neutropénie et l'infection potentiellement mortelle a été bien établie, et tout signe d'infection, y compris la fièvre, doit être traité rapidement avec des antibiotiques à large spectre. Cependant, la durée de l'antibiothérapie chez les patients pédiatriques atteints d'un cancer et présentant une neutropénie fébrile sans source connue est inconnue. Traditionnellement, l'antibiothérapie est poursuivie jusqu'à la récupération des neutrophiles, en raison de la crainte d'une rechute de l'infection potentiellement mortelle, mais les preuves scientifiques à l'appui de cette stratégie sont limitées. Il a été débattu que la stratégie pourrait être trop prudente, conduisant à des traitements antibiotiques inutilement prolongés avec des effets secondaires importants, y compris des hospitalisations prolongées, des événements indésirables liés aux médicaments, une surinfection par des champignons et des bactéries multirésistantes, et affectant ainsi les enfants sur à la fois à court et à long terme.

Des études chez l'adulte ont montré que l'arrêt d'un traitement antimicrobien empirique sur la base d'une évaluation clinique, malgré une neutropénie sévère, peut réduire considérablement le traitement antibiotique sans compromettre la sécurité du patient. Cette approche est justifiée chez les enfants atteints de cancer, mais aucune étude randomisée n'a été menée chez les enfants à haut risque présentant une neutropénie prolongée. Quelques études ont documenté que l'arrêt précoce des antibiotiques empiriques chez les enfants à faible risque présentant une neutropénie de courte durée est sûr, mais comme le soulignent les récentes directives internationales, la question de la durée optimale des antibiotiques empiriques pour les enfants à haut risque présentant une suppression prolongée de la moelle osseuse continue d'être une lacune majeure dans la recherche.

HYPOTHÈSE: L'antibiothérapie empirique de la neutropénie fébrile peut être interrompue en toute sécurité après 48 heures d'apyrexie et de stabilité clinique, malgré une neutropénie sévère, chez les enfants à haut risque avec une neutropénie prolongée attendue.

OBJECTIF : Établir des stratégies de traitement fondées sur des données probantes pour les enfants atteints de neutropénie fébrile en réalisant un essai contrôlé randomisé étudiant l'efficacité et l'innocuité de l'arrêt précoce de l'antibiothérapie empirique.

MÉTHODES: Les enfants traités dans l'un des 4 services d'oncologie pédiatrique au Danemark qui sont admis avec une fièvre neutropénique seront évalués selon les routines actuelles, y compris un examen physique complet, une évaluation des signes de gravité et de la source, des échantillons de sang (biochimie et hématologie), des hémocultures (prélevés à partir du cathéter veineux central) et des échantillons supplémentaires provenant de sites infectés selon les indications cliniques. Après avoir obtenu des cultures, une antibiothérapie empirique contre la fièvre neutropénique est débutée. Le type d'antibiotiques dépendra des directives locales en vigueur. Les enfants qui restent fébriles malgré une antibiothérapie empirique seront traités et investigués conformément aux directives locales et internationales.

Les sujets éligibles seront sélectionnés et inclus comme décrit.

Les sujets inclus seront suivis pendant 28 jours après le début du traitement antibiotique empirique ou jusqu'à la récupération des neutrophiles, selon la durée la plus longue.

Ils seront évalués aux moments protocolaires suivants :

1. A 48 heures d'apyrexie
2. Au rétablissement de la neutropénie
3. A 28 (±2) jours (évaluation finale)
4. En cas de fièvre récurrente après les 48 premières heures d'apyrexie pendant la période de suivi.

Chaque évaluation comprendra un entretien clinique, un examen physique ciblé et un examen du dossier du patient, y compris la biochimie et l'hématologie. Un prélèvement fécal et un prélèvement pharyngien seront collectés et conservés lors de l'évaluation finale.

Les enfants recevant des antibiotiques sans besoin supplémentaire de traitement à l'hôpital peuvent recevoir leur traitement antibiotique par perfusion continue sur une pompe portable et être renvoyés en traitement ambulatoire, conformément aux directives du service local.

STATISTIQUES : Le nombre de jours sans antibiotiques sera comparé entre les groupes par analyse de régression linéaire. Une analyse de régression linéaire multivariée sera effectuée en ajustant l'âge, le sexe, la durée de la neutropénie, la maladie maligne sous-jacente et d'autres facteurs de risque importants.

Les résultats secondaires seront comparés par une hypothèse de non-infériorité avec une marge d'infériorité de 10 %. Tous les tests seront bilatéraux, avec des valeurs de p de 0,05 considérées comme significatives. Une analyse intermédiaire sera effectuée lorsque 50 % des patients auront été recrutés pour évaluer la sécurité de l'étude. Une méthode d'imputation du pire cas sera utilisée pour les données manquantes dans une analyse de sensibilité exploratoire.