Раннее прекращение эмпирической антибиотикотерапии при фебрильной нейтропении у детей с онкологическими заболеваниями

Введение: У детей с онкологическими заболеваниями инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности из-за иммуносупрессии, связанной с химиотерапией, и составляют до 70% всех смертей, связанных с лечением. Взаимосвязь между нейтропенией и опасной для жизни инфекцией хорошо известна, и любые признаки инфекции, включая лихорадку, необходимо лечить антибиотиками широкого спектра действия. Однако продолжительность антибактериальной терапии у онкологических больных детей с фебрильной нейтропенией без известного источника неизвестна. Традиционно антибактериальная терапия продолжается до восстановления нейтрофилов из-за опасения рецидива инфекции, потенциально опасного для жизни сепсиса, но научные данные, подтверждающие эту стратегию, ограничены. Обсуждалось, что эта стратегия может быть чрезмерно осторожной, приводя к излишне длительному лечению антибиотиками с серьезными побочными эффектами, включая длительную госпитализацию, побочные эффекты лекарств, суперинфекцию грибками и полирезистентными бактериями, и, таким образом, затрагивая детей на как краткосрочные, так и долгосрочные.

Исследования у взрослых показали, что отмена эмпирической антимикробной терапии на основании клинической оценки, несмотря на тяжелую нейтропению, может значительно сократить лечение антибиотиками без ущерба для безопасности пациентов. Этот подход оправдан у детей с онкологическими заболеваниями, но рандомизированных исследований у детей из группы высокого риска с длительной нейтропенией не проводилось. Несколько исследований документально подтвердили, что раннее прекращение эмпирической антибиотикотерапии у детей из группы низкого риска с кратковременной нейтропенией безопасно, но, как подчеркивается в недавних международных руководствах, вопрос об оптимальной продолжительности эмпирической антибиотикотерапии для детей из группы высокого риска с длительной супрессией костного мозга продолжает оставаться серьезным пробелом в исследованиях.

ГИПОТЕЗА. Эмпирическая антибиотикотерапия фебрильной нейтропении может быть безопасно прекращена после 48 часов апирексии и клинической стабильности, несмотря на тяжелую нейтропению, у детей из группы высокого риска с ожидаемой продолжительной нейтропенией.

ЦЕЛЬ: Разработать стратегии лечения детей с фебрильной нейтропенией, основанные на фактических данных, путем проведения рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности раннего прекращения эмпирической антибактериальной терапии.

МЕТОДЫ: Дети, находящиеся на лечении в одном из 4 детских онкологических отделений Дании и поступившие с нейтропенической лихорадкой, будут обследованы в соответствии с текущими процедурами, включая полное физикальное обследование, оценку признаков и источника тяжести, образцы крови (биохимия и гематология), посев крови. (собраны из центрального венозного катетера) и дополнительные образцы из инфицированных участков по клиническим показаниям. После получения посевов начинают эмпирическую антибактериальную терапию нейтропенической лихорадки. Тип антибиотиков будет зависеть от действующих местных рекомендаций. Детей, у которых сохраняется лихорадка, несмотря на эмпирическую антибактериальную терапию, будут лечить и обследовать в соответствии с местными и международными рекомендациями.

Подходящие предметы будут проверены и включены, как описано.

Включенные субъекты будут наблюдаться в течение 28 дней после начала эмпирического лечения антибиотиками или до восстановления нейтрофилов, в зависимости от того, что продлится дольше.

Они будут оцениваться в следующие моменты времени:

1. Через 48 часов апирексии
2. При восстановлении нейтропении
3. Через 28 (±2) дней (окончательная оценка)
4. В случае рецидива лихорадки после первых 48 часов апирексии в течение периода наблюдения.

Каждая оценка будет включать в себя клиническое интервью, целенаправленное физическое обследование и обзор карты пациента, включая биохимию и гематологию. Образцы кала и глотки будут собраны и сохранены при окончательной оценке.

Дети, получающие антибиотики и не нуждающиеся в дополнительном стационарном лечении, могут получать лечение антибиотиками путем непрерывной инфузии с помощью портативной помпы и выписываться на амбулаторное лечение в соответствии с рекомендациями местного отделения.

СТАТИСТИКА: количество дней без антибиотиков будет сравниваться между группами с помощью линейного регрессионного анализа. Будет проведен многомерный линейный регрессионный анализ с поправкой на возраст, пол, продолжительность нейтропении, основное злокачественное заболевание и другие значимые факторы риска.

Вторичные результаты будут сравниваться в соответствии с предположением о не меньшей эффективности с пределом неполноценности 10%. Все тесты будут двусторонними, при этом значения p, равные 0,05, считаются значимыми. Промежуточный анализ будет проведен, когда 50% пациентов будут набраны для оценки безопасности исследования. Для отсутствующих данных в исследовательском анализе чувствительности будет использоваться метод вменения для наихудшего случая.