Terminación temprana de antibióticos empíricos en la neutropenia febril en niños con cáncer

ANTECEDENTES: En los niños con cáncer, las infecciones son una causa importante de morbilidad y mortalidad debido a la inmunosupresión relacionada con la quimioterapia, y comprenden hasta el 70 % de todas las muertes relacionadas con el tratamiento. La relación entre la neutropenia y la infección potencialmente mortal ha sido bien establecida, y cualquier signo de infección, incluida la fiebre, debe tratarse de inmediato con antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, se desconoce la duración de la terapia con antibióticos en pacientes oncológicos pediátricos con neutropenia febril sin un origen conocido. Tradicionalmente, la terapia con antibióticos se continúa hasta la recuperación de los neutrófilos, debido al temor de una recaída de la infección potencialmente como una sepsis potencialmente mortal, pero la evidencia científica que respalda esta estrategia es limitada. Se ha debatido que la estrategia puede ser demasiado cautelosa, lo que lleva a tratamientos antibióticos prolongados innecesariamente con efectos secundarios importantes, que incluyen ingresos hospitalarios prolongados, eventos adversos de medicamentos, sobreinfección con hongos y bacterias multirresistentes, y por lo tanto afecta a los niños en tanto a corto como a largo plazo.

Los estudios en adultos han demostrado que la suspensión de la terapia antimicrobiana empírica basada en la evaluación clínica, a pesar de la neutropenia grave, puede reducir significativamente el tratamiento con antibióticos sin comprometer la seguridad del paciente. Este enfoque está justificado en niños con cáncer, pero no se han realizado estudios aleatorios en niños de alto riesgo con neutropenia prolongada. Unos pocos estudios han documentado que la interrupción temprana de los antibióticos empíricos en niños de bajo riesgo con neutropenia de corta duración es segura, pero como lo enfatizan las directrices internacionales recientes, la cuestión de la duración óptima de los antibióticos empíricos para niños de alto riesgo con supresión prolongada de la médula ósea sigue siendo un gran vacío de investigación.

HIPÓTESIS: La terapia antibiótica empírica de la neutropenia febril se puede suspender de manera segura después de 48 horas de apirexia y estabilidad clínica, a pesar de la neutropenia grave, en niños de alto riesgo con neutropenia prolongada esperada.

OBJETIVO: establecer estrategias de tratamiento basadas en la evidencia para niños con neutropenia febril mediante la realización de un ensayo controlado aleatorio que investigue la eficacia y seguridad de la terminación temprana de la terapia antibiótica empírica.

MÉTODOS: Los niños tratados en uno de los 4 departamentos de oncología pediátrica en Dinamarca que ingresan con fiebre neutropénica serán evaluados de acuerdo con las rutinas actuales, que incluyen un examen físico completo, evaluación de los signos de gravedad y fuente, muestras de sangre (bioquímica y hematología), hemocultivos (recolectadas del catéter venoso central), y muestras adicionales de sitios infectados según lo indicado clínicamente. Después de obtener cultivos, se inicia la terapia antibiótica empírica para la fiebre neutropénica. El tipo de antibiótico dependerá de las pautas locales vigentes. Los niños que continúan con fiebre a pesar de la terapia antibiótica empírica serán tratados e investigados de acuerdo con las pautas locales e internacionales.

Los sujetos elegibles serán seleccionados e incluidos como se describe.

Los sujetos incluidos serán seguidos durante 28 días después del inicio del tratamiento antibiótico empírico o hasta la recuperación de neutrófilos, lo que sea más largo.

Serán evaluados en los siguientes momentos protocolizados:

1. A las 48 horas de la apirexia
2. En la recuperación de la neutropenia
3. A los 28 (±2) días (evaluación final)
4. En caso de fiebre recurrente después de las primeras 48 horas de apirexia durante el período de seguimiento.

Cada evaluación incluirá una entrevista clínica, un examen físico específico y una revisión del expediente del paciente, incluidas la bioquímica y la hematología. Se recolectará y almacenará un intercambio fecal y faríngeo en la evaluación final.

Los niños que reciben antibióticos sin necesidad adicional de tratamiento en el hospital pueden recibir su tratamiento con antibióticos mediante infusión continua en una bomba portátil y ser dados de alta para terapia ambulatoria, de acuerdo con las pautas del departamento local.

ESTADÍSTICAS: El número de días libres de antibióticos se comparará entre los grupos mediante análisis de regresión lineal. Se llevará a cabo un análisis de regresión lineal multivariable ajustando por edad, sexo, duración de la neutropenia y enfermedad maligna subyacente y otros factores de riesgo significativos.

Los resultados secundarios se compararán mediante una suposición de no inferioridad con un margen de inferioridad del 10 %. Todas las pruebas serán bilaterales, con valores de p de 0,05 considerados significativos. Se realizará un análisis intermedio cuando se haya reclutado al 50 % de los pacientes para evaluar la seguridad del estudio. Se utilizará un método de imputación del peor de los casos para los datos faltantes en un análisis de sensibilidad exploratorio.