Pembrolizumab, Dabrafenib a Trametinib před operací pro léčbu BRAF-mutovaného anaplastického karcinomu štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Patologické nálezy podporující klinický dojem anaplastického karcinomu štítné žlázy. Diagnóza může zahrnovat konzistentní nebo naznačující terminologii spojenou s: anaplastickým karcinomem štítné žlázy, nediferencovaným karcinomem, skvamózním karcinomem; karcinom s vřetenovitými, obřími buňkami nebo epiteliálními rysy; málo diferencovaný karcinom s pleomorfismem, rozsáhlá nekróza s přítomnými nádorovými buňkami
• Musí mít nádor s pozitivní mutací BRAFV600E, jak bylo stanoveno imunohistochemií BRAF V600E na nádorové tkáni, genetickým/molekulárním testováním nádoru nebo bezbuněčnou (cf)NDA tekutou biopsií
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN). Celkový bilirubin = < 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN u pacientů se souběžnými jaterními metastázami)
• Sérový kreatinin =< do 1,5 x ULN
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo 5,6 mmol/l
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancia
• Subjekty musí být ochotny podstoupit biopsii nádoru před a po zahájení léčby dabrafenibem/trametinibem (DT), pokud podle názoru ošetřujícího lékaře není biopsie proveditelná nebo bezpečná. Subjekty musí být ochotny nakonec podstoupit chirurgický zákrok, pokud se jejich nádor stane chirurgicky resekovatelným. Subjekty výzkumu si ponechávají právo odmítnout jakékoli výzkumné zásahy
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení/randomizace
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce podle tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 8 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že bude během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci

Kritéria vyloučení:

• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyšší než podle New York Heart Association (NYHA) třídy II
• Neléčené metastázy v mozku
• Předchozí chemoterapie během < 1 týdne před 1. dnem studie nebo pacienti, kteří se neuzdravili (tj. =< stupeň 2) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou, s výjimkou pacientů, kteří užívali dabrafenib/trametinib (DT) podle standardní záběh uvedený ve zkušebním schématu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B (chronické nebo akutní) nebo hepatitidy C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí. Pacienti s prodělaným nebo vyléčeným virem hepatitidy B (HBV) by však měli být sledováni kvůli reaktivaci odborníkem. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotním úřadem
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo na začátku (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek beta -hCG [nebo hCG]). Ženy v porodním věku (WOCBP), které mají pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před první infuzí, budou vyloučeny. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Více než 30 dní terapie DT před zařazením
• Známá anamnéza okluze retinální žíly (RVO), centrální serózní retinopatie (CSR), nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze