Pembrolizumab, Dabrafenib et Trametinib avant la chirurgie pour le traitement du cancer de la thyroïde anaplasique avec mutation BRAF

Critère d'intégration:

• Résultats pathologiques soutenant l'impression clinique du carcinome anaplasique de la thyroïde. Le diagnostic peut inclure une terminologie compatible ou évocatrice de : carcinome anaplasique de la thyroïde, carcinome indifférencié, carcinome épidermoïde ; carcinome à cellules fusiformes, géantes ou épithéliales ; carcinome peu différencié avec pléomorphisme, nécrose étendue avec présence de cellules tumorales
• Doit avoir une tumeur positive à la mutation BRAFV600E, telle que déterminée par l'immunohistochimie BRAF V600E sur le tissu tumoral, les tests génétiques / moléculaires de la tumeur ou la biopsie liquide sans cellule (cf) NDA
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Bilirubine totale =< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN, (5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes)
• Créatinine sérique = < dans les limites de 1,5 x LSN
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou 5,6 mmol/L
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant
• Les sujets doivent être disposés à subir une biopsie tumorale avant et après la phase initiale avec le dabrafenib/trametinib (DT), sauf si, de l'avis du médecin traitant, une biopsie n'est pas faisable ou sûre. Les sujets doivent être disposés à subir une intervention chirurgicale si leur tumeur devient chirurgicalement résécable. Les sujets de recherche conservent le droit de refuser toute intervention de recherche
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'attribution/randomisation
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 8 mois après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieurs à la classe II de la New York Heart Association (NYHA)
• Métastases cérébrales non traitées
• Chimiothérapie antérieure < 1 semaine avant le jour 1 de l'étude ou patients qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire =< grade 2) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré, à l'exception des patients qui ont été sous dabrafenib/trametinib (DT) selon le rodage standard décrit dans le schéma d'essai
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C. Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles. Cependant, les patients avec un virus de l'hépatite B (VHB) passé ou résolu doivent être surveillés pour une réactivation par un spécialiste. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Remarque : aucun test de dépistage du VIH, de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG] (ou à la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de bêta -hCG [ou hCG]). Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la première perfusion sera exclue. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Plus de 30 jours de thérapie DT avant l'inscription
• Antécédents connus d'occlusion veineuse rétinienne (RVO), de rétinopathie séreuse centrale (CSR), de glaucome non contrôlé ou d'hypertension oculaire