Pembrolizumab, dabrafenib y trametinib antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer de tiroides anaplásico con mutación BRAF

Criterios de inclusión:

• Hallazgos patológicos que apoyan la impresión clínica de carcinoma anaplásico de tiroides. El diagnóstico puede incluir terminología consistente o sugerente asociada con: carcinoma de tiroides anaplásico, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma con características fusiformes, de células gigantes o epiteliales; carcinoma pobremente diferenciado con pleomorfismo, necrosis extensa con presencia de células tumorales
• Debe tener un tumor con mutación BRAFV600E positiva, según lo determinado por inmunohistoquímica BRAF V600E en tejido tumoral, pruebas genéticas/moleculares del tumor o biopsia líquida libre de células (cf)NDA
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN). Bilirrubina total =< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes)
• Creatinina sérica =< dentro de 1,5 x LSN
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o 5,6 mmol/L
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante
• Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor antes y después del inicio con dabrafenib/trametinib (DT), a menos que, en opinión del médico tratante, una biopsia no sea factible o segura. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una cirugía en última instancia si su tumor se vuelve resecable quirúrgicamente. Los sujetos de investigación conservan el derecho a rechazar cualquier intervención de investigación.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 8 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA)
• Metástasis cerebrales no tratadas
• Quimioterapia previa dentro de < 1 semana antes del día 1 del estudio o pacientes que no se han recuperado (es decir, = < grado 2) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente, excepto para pacientes que han estado en dabrafenib/trametinib (DT) de acuerdo con el rodaje estándar descrito en el esquema de prueba
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. Sin embargo, los pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) pasado o resuelto deben ser monitoreados por un especialista para la reactivación. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Nota: no se requieren pruebas de VIH, hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o al inicio del estudio (según lo documentado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG] (o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de beta -hCG [o hCG]). Se excluirá a una mujer en edad fértil (WOCBP) que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera infusión. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Más de 30 días de terapia DT antes de la inscripción
• Antecedentes conocidos de oclusión de la vena retiniana (OVR), retinopatía serosa central (RSC), glaucoma no controlado o hipertensión ocular