Пембролизумаб, дабрафениб и траметиниб перед операцией по лечению анапластического рака щитовидной железы с мутацией BRAF

Критерии включения:

• Патологические данные, подтверждающие клиническое впечатление анапластической карциномы щитовидной железы. Диагноз может включать в себя терминологию, соответствующую или предполагающую терминологию, связанную с: анапластической карциномой щитовидной железы, недифференцированной карциномой, плоскоклеточной карциномой; карцинома с веретенообразными, гигантоклеточными или эпителиальными признаками; низкодифференцированная карцинома с плеоморфизмом, обширным некрозом с наличием опухолевых клеток
• Должна быть опухоль с положительной мутацией BRAFV600E, что определяется с помощью иммуногистохимии BRAF V600E на опухолевой ткани, генетического / молекулярного тестирования опухоли или бесклеточной (cf) жидкостной биопсии NDA.
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Общий билирубин = < 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (5 x ULN для пациентов с одновременными метастазами в печень)
• Креатинин сыворотки = < в пределах 1,5 х ВГН
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или 5,6 ммоль/л
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта.
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после вводного курса дабрафениба/траметиниба (DT), за исключением случаев, когда, по мнению лечащего врача, биопсия невозможна или небезопасна. Субъекты должны быть готовы в конечном итоге пройти операцию, если их опухоль станет операбельной. Субъекты исследования сохраняют за собой право отказаться от любых исследовательских вмешательств.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства этого протокола в течение периода лечения и в течение не менее 8 месяцев после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Нелеченные метастазы в головной мозг
• Предшествующая химиотерапия в течение < 1 недели до 1-го дня исследования или пациенты, которые не выздоровели (т. е. =< степени 2) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом, за исключением пациентов, которые принимали дабрафениб/траметиниб (DT) в соответствии с стандартная обкатка, описанная в пробной схеме
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С в анамнезе. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. Тем не менее, пациенты с перенесенным или излеченным вирусом гепатита В (ВГВ) должны находиться под наблюдением специалиста на предмет реактивации. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Примечание: тестирование на ВИЧ, гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Женщины, кормящие грудью или беременные при скрининге или на исходном уровне (что подтверждено положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] (или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета -ХГЧ [или ХГЧ]). Женщины детородного возраста (WOCBP), у которых положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой инфузии, будут исключены. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Более 30 дней терапии DT до зачисления
• Известный анамнез окклюзии вен сетчатки (ОКС), центральной серозной ретинопатии (ЦСР), неконтролируемой глаукомы или глазной гипертензии.