Pembrolizumab, Dabrafenib og Trametinib før operation til behandling af BRAF-muteret anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patologiske fund, der understøtter det kliniske indtryk af anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom. Diagnose kan omfatte i overensstemmelse med eller antyde terminologi forbundet med: anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom, udifferentieret carcinom, pladecellekarcinom; karcinom med spindlede, kæmpecelle- eller epitelegenskaber; dårligt differentieret karcinom med pleomorfisme, omfattende nekrose med tumorceller til stede
• Skal have en BRAFV600E mutationspositiv tumor, som bestemt ved BRAF V600E immunhistokemi på tumorvæv, genetisk/molekylær test af tumor eller cellefri (cf)NDA flydende biopsi
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Total bilirubin =< 3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN for patienter med samtidige levermetastaser)
• Serumkreatinin =< inden for 1,5 x ULN
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller 5,6 mmol/L
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulant
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå tumorbiopsi før og efter indkøring med dabrafenib/trametinib (DT), medmindre en biopsi efter den behandlende læges opfattelse ikke er mulig eller sikker. Forsøgspersoner skal være villige til i sidste ende at blive opereret, hvis deres tumor bliver kirurgisk resecerbar. Forskere bevarer retten til at afslå enhver forskningsintervention
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før datoen for tildeling/randomisering
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention af denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 8 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Betydelig kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Ubehandlede hjernemetastaser
• Forudgående kemoterapi inden for < 1 uge før undersøgelsesdag 1 eller patienter, der ikke er kommet sig (dvs. =< grad 2) fra bivirkninger på grund af et tidligere indgivet middel, bortset fra patienter, der har været på dabrafenib/trametinib (DT) iht. standardindkøringen skitseret i prøveskemaet
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV) bør dog overvåges for reaktivering af en specialist. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Bemærk: ingen test for HIV, hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Kvinder, der ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [beta-hCG] (eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta -hCG [eller hCG]). En kvinde med fødselspotentiale (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før den første infusion, vil blive udelukket. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Mere end 30 dages DT-behandling før tilmelding
• En kendt historie med retinal veneokklusion (RVO), central serøs retinopati (CSR), ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension