Pembrolizumabe, Dabrafenibe e Trametinibe antes da cirurgia para o tratamento do câncer de tireoide anaplásico com mutação BRAF

Critério de inclusão:

• Achados patológicos que sustentam a impressão clínica de carcinoma anaplásico de tireoide. O diagnóstico pode incluir terminologia consistente ou sugestiva associada a: carcinoma anaplásico da tireoide, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma com características fusiformes, de células gigantes ou epiteliais; carcinoma pouco diferenciado com pleomorfismo, extensa necrose com células tumorais presentes
• Deve ter um tumor positivo para mutação BRAFV600E, conforme determinado pela imuno-histoquímica BRAF V600E no tecido tumoral, teste genético/molecular do tumor ou biópsia líquida livre de células (cf)NDA
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN). Bilirrubina total = < 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN, (5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas concomitantes)
• Creatinina sérica =< dentro de 1,5 x LSN
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou 5,6 mmol/L
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante
• Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à biópsia do tumor antes e depois da introdução com dabrafenibe/trametinibe (DT), a menos que, na opinião do médico assistente, uma biópsia não seja viável ou segura. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à cirurgia se o tumor se tornar ressecável cirurgicamente. Os sujeitos da pesquisa mantêm o direito de recusar quaisquer intervenções de pesquisa
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação/randomização
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 8 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA)
• Metástases cerebrais não tratadas
• Quimioterapia anterior em < 1 semana antes do dia 1 do estudo ou pacientes que não se recuperaram (ou seja, =< grau 2) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente, exceto para pacientes que receberam dabrafenibe/trametinibe (DT) de acordo com o run-in padrão descrito no esquema de teste
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou hepatite C. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. No entanto, pacientes com vírus da hepatite B (VHB) anteriores ou resolvidos devem ser monitorados para reativação por um especialista. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV. Observação: nenhum teste para HIV, hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou no início do estudo (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [beta-hCG] (ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta -hCG [ou hCG]). Uma mulher com potencial para o parto (WOCBP) que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira infusão será excluída. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Mais de 30 dias de terapia DT antes da inscrição
• Uma história conhecida de oclusão da veia retiniana (RVO), retinopatia serosa central (CSR), glaucoma não controlado ou hipertensão ocular