Pembrolizumab, Dabrafenib en Trametinib vóór de operatie voor de behandeling van BRAF-gemuteerde anaplastische schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Pathologische bevindingen die de klinische indruk van anaplastisch schildkliercarcinoom ondersteunen. De diagnose kan consistent zijn met of suggestief zijn voor terminologie geassocieerd met: anaplastisch schildkliercarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, plaveiselcarcinoom; carcinoom met spindel-, reuzencel- of epitheliale kenmerken; slecht gedifferentieerd carcinoom met pleomorfisme, uitgebreide necrose met aanwezige tumorcellen
• Moet een BRAFV600E-mutatie-positieve tumor hebben, zoals bepaald door BRAF V600E-immunohistochemie op tumorweefsel, genetisch/moleculair testen van de tumor of celvrije (cf) NDA-vloeistofbiopsie
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN). Totaal bilirubine =< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN voor patiënten met gelijktijdige levermetastasen)
• Serumcreatinine =< binnen 1,5 x ULN
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of 5,6 mmol/L
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van het antistollingsmiddel ligt
• Proefpersonen moeten bereid zijn om voorafgaand aan en na de run-in met dabrafenib/trametinib (DT) een tumorbiopsie te ondergaan, tenzij een biopsie naar het oordeel van de behandelend arts niet haalbaar of veilig is. Proefpersonen moeten bereid zijn om uiteindelijk een operatie te ondergaan als hun tumor chirurgisch reseceerbaar wordt. Proefpersonen behouden het recht om onderzoeksinterventies te weigeren
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing/randomisatie
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie volgens dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 8 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Onbehandelde hersenmetastasen
• Eerdere chemotherapie binnen < 1 week voorafgaand aan studiedag 1 of patiënten die niet zijn hersteld (d.w.z. =< graad 2) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel, behalve patiënten die dabrafenib/trametinib (DT) hebben gekregen volgens de de standaard inloop zoals beschreven in het proefschema
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) in het verleden of verdwenen moeten echter door een specialist worden gecontroleerd op reactivering. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Opmerking: testen op HIV, hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de plaatselijke gezondheidsautoriteit
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG] (of humaan choriongonadotrofine [hCG])-test met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of equivalente eenheden bèta -hCG [of hCG]). Een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste infusie een positieve urinezwangerschapstest heeft, wordt uitgesloten. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Meer dan 30 dagen DT-therapie voorafgaand aan inschrijving
• Een bekende voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), centrale sereuze retinopathie (CSR), ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie