Pembrolizumab, Dabrafenib e Trametinib prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del carcinoma tiroideo anaplastico con mutazione BRAF

Criterio di inclusione:

• Reperti patologici a supporto dell'impressione clinica di carcinoma tiroideo anaplastico. La diagnosi può includere terminologia coerente o indicativa associata a: carcinoma tiroideo anaplastico, carcinoma indifferenziato, carcinoma squamoso; carcinoma con caratteristiche fusiformi, a cellule giganti o epiteliali; carcinoma scarsamente differenziato con pleomorfismo, necrosi estesa con presenza di cellule tumorali
• Deve avere un tumore positivo alla mutazione BRAFV600E, come determinato dall'immunoistochimica BRAF V600E sul tessuto tumorale, test genetico/molecolare del tumore o biopsia liquida priva di cellule (cfr) NDA
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN). Bilirubina totale = < 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche concomitanti)
• Creatinina sierica =< entro 1,5 x ULN
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9,0 g/dL o 5,6 mmol/L
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia del tumore prima e dopo il run-in con dabrafenib/trametinib (DT), a meno che, secondo l'opinione del medico curante, una biopsia non sia fattibile o sicura. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi alla fine a un intervento chirurgico se il loro tumore diventa resecabile chirurgicamente. I soggetti della ricerca conservano il diritto di rifiutare qualsiasi intervento di ricerca
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di assegnazione/randomizzazione
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 8 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA).
• Metastasi cerebrali non trattate
• Chemioterapia precedente entro < 1 settimana prima del giorno 1 dello studio o pazienti che non si sono ripresi (cioè, = < grado 2) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato, ad eccezione dei pazienti che sono stati trattati con dabrafenib/trametinib (DT) secondo il rodaggio standard delineato nello schema di prova
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C. I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei. Tuttavia, i pazienti con virus dell'epatite B (HBV) pregresso o risolto devono essere monitorati per la riattivazione da uno specialista. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Nota: non è richiesto alcun test per l'HIV, l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG] (o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di beta -hCG [o hCG]). Saranno escluse le donne in età fertile (WOCBP) che hanno un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima infusione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Più di 30 giorni di terapia DT prima dell'arruolamento
• Una storia nota di occlusione della vena retinica (RVO), retinopatia sierosa centrale (CSR), glaucoma non controllato o ipertensione oculare