Pembrolizumab, dabrafenib i trametynib przed operacją w leczeniu anaplastycznego raka tarczycy z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• Wyniki badań patologicznych potwierdzające kliniczne wrażenie raka anaplastycznego tarczycy. Diagnoza może obejmować zgodną lub sugerującą terminologię związaną z: rakiem anaplastycznym tarczycy, rakiem niezróżnicowanym, rakiem płaskonabłonkowym; rak z cechami wrzecionowatymi, olbrzymiokomórkowymi lub nabłonkowymi; rak słabo zróżnicowany z pleomorfizmem, rozległa martwica z obecnością komórek nowotworowych
• Musi mieć guza z mutacją BRAFV600E, co określono za pomocą immunohistochemii BRAF V600E na tkance guza, genetycznych/molekularnych testów guza lub płynnej biopsji bezkomórkowej (cf)NDA
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN). Bilirubina całkowita =< 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (5 x GGN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby)
• Kreatynina w surowicy =< w granicach 1,5 x GGN
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub 5,6 mmol/l
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leku przeciwzakrzepowego
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza przed i po rozpoczęciu leczenia dabrafenibem/trametynibem (DT), chyba że w opinii lekarza prowadzącego biopsja nie jest wykonalna lub bezpieczna. Pacjenci muszą być chętni do ostatecznego poddania się operacji, jeśli ich guz stanie się chirurgicznie resekcyjny. Osoby badane zachowują prawo do odmowy udziału w jakichkolwiek interwencjach badawczych
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą przydziału/randomizacji
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnej z tym protokołem w okresie leczenia i przez co najmniej 8 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA).
• Nieleczone przerzuty do mózgu
• Wcześniejsza chemioterapia w ciągu < 1 tygodnia przed 1. dniem badania lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli (tj. =< stopień 2) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem, z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali dabrafenib/trametynib (DT) zgodnie z standardowe docieranie opisane w schemacie próbnym
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. Jednak pacjenci z przebytym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub u niego ustąpili powinni być monitorowani przez specjalistę pod kątem reaktywacji. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Uwaga: nie są wymagane żadne testy na obecność wirusa HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B ani typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży w momencie badania przesiewowego lub na początku badania (co udokumentowano pozytywnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [beta-hCG] (lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek beta -hCG [lub hCG]). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które w ciągu 72 godzin przed pierwszą infuzją uzyskają pozytywny wynik testu ciążowego z moczu, zostaną wykluczone. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Ponad 30 dni terapii DT przed rejestracją
• Znana historia niedrożności żyły siatkówki (RVO), centralnej retinopatii surowiczej (CSR), niekontrolowanej jaskry lub nadciśnienia ocznego