Pembrolizumab, Dabrafenib und Trametinib vor der Operation zur Behandlung von BRAF-mutiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologische Befunde, die den klinischen Eindruck eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms stützen. Die Diagnose kann Folgendes beinhalten: anaplastisches Schilddrüsenkarzinom, undifferenziertes Karzinom, Plattenepithelkarzinom; Karzinom mit Spindel-, Riesenzell- oder Epithelmerkmalen; schlecht differenziertes Karzinom mit Pleomorphismus, ausgedehnte Nekrose mit vorhandenen Tumorzellen
• Muss einen BRAFV600E-Mutations-positiven Tumor haben, wie durch BRAF V600E-Immunhistochemie am Tumorgewebe, genetische/molekulare Tumortests oder zellfreie (cf) NDA-Flüssigbiopsie bestimmt
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Gesamtbilirubin = < 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN, (5 x ULN für Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen)
• Serumkreatinin =< innerhalb von 1,5 x ULN
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder 5,6 mmol/l
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegt
• Die Probanden müssen bereit sein, sich vor und nach dem Run-in mit Dabrafenib/Trametinib (DT) einer Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, nach Ansicht des behandelnden Arztes ist eine Biopsie nicht durchführbar oder sicher. Die Probanden müssen bereit sein, sich letztendlich einer Operation zu unterziehen, wenn ihr Tumor chirurgisch resezierbar wird. Forschungssubjekte behalten sich das Recht vor, Forschungsinterventionen abzulehnen
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuweisung/Randomisierung durchgeführt werden
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 8 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß diesem Protokoll anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen

Ausschlusskriterien:

• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA).
• Unbehandelte Hirnmetastasen
• Vorherige Chemotherapie innerhalb von < 1 Woche vor Studientag 1 oder Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt haben (d. h. = < Grad 2), mit Ausnahme von Patienten, die mit Dabrafenib/Trametinib (DT) gemäß behandelt wurden die im Versuchsschema skizzierte Standardeinfahrt
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (chronisch oder akut) oder einer Hepatitis C-Infektion. Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit zurückliegendem oder abgeklungenem Hepatitis-B-Virus (HBV) sollten jedoch von einem Facharzt auf Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Hinweis: Es sind keine Tests auf HIV, Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Stillende oder schwangere Frauen beim Screening oder Baseline (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin [Beta-hCG] (oder Human-Choriongonadotropin [hCG])-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Beta-Einheiten dokumentiert -hCG [oder hCG]). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Infusion einen positiven Schwangerschaftstest im Urin haben, werden ausgeschlossen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Mehr als 30 Tage DT-Therapie vor der Aufnahme
• Eine bekannte Vorgeschichte von Netzhautvenenverschluss (RVO), zentraler seröser Retinopathie (CSR), unkontrolliertem Glaukom oder okulärer Hypertonie