Bezpečnost, farmakokinetika, farmakodynamika a předběžná studie účinnosti BNT141 u pacientů s neresekovatelnými nebo metastatickými CLDN18.2-pozitivními nádory žaludku, slinivky, vaječníků a žlučových cest
Fáze I/IIa, první u člověka, otevřená studie se eskalací dávky s expanzními kohortami k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a předběžné účinnosti BNT141 jako monoterapie a v kombinaci s jinými protirakovinnými látkami u pacientů s CLDN18 .2-pozitivní pevné nádory
Tato studie je otevřená, vícemístná, fáze I/IIa s eskalací dávek, bezpečností a farmakokinetickou (PK) studií BNT141, po níž následují expanzní kohorty u pacientů s pozitivním CLDN18.2 nádory.
Zkušební návrh se skládá ze tří částí:
Část 1A je eskalace dávky BNT141 jako monoterapie u pacientů s pokročilým neresekabilním nebo metastatickým Claudinem 18.2 (CLDN18.2)-pozitivním solidní nádory, pro které neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by pravděpodobně přinesla klinický přínos, nebo pacient není kandidátem na takovou dostupnou terapii. Dávka BNT141 bude eskalována, dokud nebude definována maximální tolerovaná dávka (MTD) a/nebo doporučená dávka fáze II (RP2D) BNT141 jako monoterapie. Vhodné typy nádorů jsou rakovina žaludku, gastroezofageální junkce (GEJ) a adenokarcinom jícnu, rakovina slinivky břišní, žlučových cest (cholangiokarcinom a rakovina žlučníku) a mucinózní rakovina vaječníků. Navíc pacienti se specifickými nádory (včetně kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic, žaludečního podtypu endocervikálního adenokarcinomu), u nichž existuje vědecký důkaz, že CLDN18.2 může být zvýšena, lze testovat na CLDN18.2 výraz.
Část 1B je eskalace dávky BNT141 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem u pacientů s pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým CLDN18.2-pozitivním adenokarcinom pankreatu nebo cholangiokarcinom, kteří jsou způsobilí pro léčbu nab-paclitaxelem a gemcitabinem. Část 1B má v úmyslu definovat MTD a/nebo RP2D kombinace.
Část 2 s prvky adaptivního designu bude přidána později.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Návrh studie se skládal ze tří částí:
- Část 1A byla zvýšení dávky BNT141 jako monoterapie u pacientů s pokročilým neresekabilním nebo metastatickým CLDN18.2-pozitivním solidní nádory, pro které neexistovala žádná dostupná standardní terapie, která by měla klinický přínos, nebo pacient nebyl kandidátem na takovou dostupnou terapii. Dávka BNT141 byla plánována tak, aby byla eskalována, dokud nebude definována maximální tolerovaná dávka (MTD) a/nebo doporučená dávka fáze II (RP2D) BNT141 jako monoterapie. Kvůli předčasnému ukončení studie však dávka BNT141 nebyla plně eskalována, jak bylo plánováno podle protokolu (tj. byly testovány pouze čtyři dávky, tj. 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,45 mg/kg a 0,60 mg /kg). Jakmile bylo dosaženo MTD, bylo plánováno zařazení až 10 dalších pacientů s CLDN18.2 exprimujícími karcinomy slinivky a žlučových cest na úrovni MTD, aby se získala další data o bezpečnosti, PK a farmakodynamice (PD). Vhodné typy nádorů byly rakovina žaludku, gastroezofageální junkce (GEJ) a adenokarcinom jícnu, rakovina slinivky břišní, žlučových cest (cholangiokarcinom a rakovina žlučníku) a mucinózní rakovina vaječníků. Navíc pacienti se specifickými nádory (včetně kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic, žaludečního podtypu endocervikálního adenokarcinomu), u nichž existuje vědecký důkaz, že CLDN18.2 může být zvýšena může být testována na CLDN18.2 výraz.
- Část 1B byla plánována jako zvýšení dávky BNT141 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým pozitivním CLDN18.2 adenokarcinom pankreatu nebo cholangiokarcinom, kteří byli způsobilí pro léčbu nab-paclitaxelem a gemcitabinem. Část 1B určená k definování MTD a/nebo RP2D kombinace. Jakmile bylo dosaženo MTD, až 10 dalších pacientů s expresí CLDN18.2 adenokarcinom pankreatu nebo cholangiokarcinom byly plánovány jako zařazení na úrovni MTD, aby se získaly další údaje o bezpečnosti, PK a PD. Bylo plánováno, že MTD BNT141 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem v části 1B nepřekročí MTD pro monoterapii BNT141 stanovenou v části 1A.
- Část 2 (Expanze) byla plánována tak, aby sestávala ze dvou předem definovaných expanzních kohort u pacientů s CLDN18.2-pozitivním solidní nádory vhodné pro léčbu nab-paclitaxelem a gemcitabinem.
Část 1B a část 2 nepokračovala a do části 1B a části 2 nebyl zapsán žádný účastník.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Montréal, Kanada, H2X3E4
- University of Montreal - Centre Hospitalier de l´Université de Montréal
-
Toronto, Kanada, M5G1X5
- Princess Margaret Cancer Centre - University Health Network
-
Toronto, Kanada, M5B1W8
- St. Michaels Hospital
-
-
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- City of Hope
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Md Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
- NEXT Oncology
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
- START
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Klíčová kritéria pro zařazení:
Pro všechny díly:
- Metastatický nebo neoperabilní solidní nádor.
- Histologická nebo cytologická dokumentace solidního nádoru prostřednictvím zprávy o patologii.
- Vzorek nádoru pozitivního na CLDN18.2 definovaný jako středně silná až silná exprese proteinu CLDN18.2 definovaná jako střední (2+) až silná (3+) intenzita zbarvení u ≥ 50 % nádorových buněk, jak bylo hodnoceno centrálním testováním pomocí CLIA- validovaný imunohistochemický test v neoplastických tkáních fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE). Nové biopsie a archivní bio-vzorky jsou povoleny. Kostní biopsie nejsou povoleny. Cytologické vzorky (včetně aspirátů jemnou jehlou) nebudou pro CLDN18.2 přijímány zkouška. Pokud jsou k dispozici archivní vzorky tkáně z několika časových okamžiků, dává se přednost tomu nejnovějšímu. Pacienti s nižší hladinou exprese nebo s CLDN18.2-negativní rakoviny nejsou způsobilé.
Kritéria zařazení specifická pro zkušební část:
Pro část 1A: Pacienti se solidními nádory, pro které neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by mohla přinést klinický přínos, nebo pacient není kandidátem na takovou dostupnou terapii. Pacienti museli před zařazením podstoupit všechny dostupné standardní terapie a selhali alespoň v první linii standardní péče (SOC). Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Vhodné typy nádorů jsou rakovina žaludku, gastroezofageální junkce (GEJ) a adenokarcinom jícnu, rakovina slinivky břišní, žlučových cest (cholangiokarcinom a rakovina žlučníku) a mucinózní rakovina vaječníků. Navíc pacienti se specifickými nádory (včetně kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic, žaludečního podtypu endocervikálního adenokarcinomu), u nichž existuje vědecký důkaz, že CLDN18.2 může být zvýšena, lze testovat na CLDN18.2 výraz.
Pro část 1B: Pacienti s pokročilým pankreatickým adenokarcinomem nebo cholangiokarcinomem, kteří jsou způsobilí pro léčbu nab-paclitaxelem a gemcitabinem. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
Klíčová kritéria vyloučení:
- Příjem: radioterapie, chemoterapie nebo molekulárně cílená činidla během 3 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení zkušební léčby; imunoterapie/monoklonální protilátky do 3 týdnů od zahájení zkušební léčby (kromě BNT141); nitrosomočoviny, konjugáty protilátka-lék nebo radioaktivní izotopy do 6 týdnů od zahájení zkušební léčby. Paliativní radioterapie bude povolena.
- Dostává souběžnou systémovou (perorální nebo intravenózní [IV]) steroidní terapii > 10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalent pro základní onemocnění. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
- Velká operace do 4 týdnů před první dávkou BNT141.
- Předchozí ošetření pomocí CLDN18.2 cílení na monoklonální protilátky (mAb) jiné než BNT141.
- Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV léčbu antiinfekční terapií, která byla podána méně než 2 týdny před první dávkou BNT141.
- Nežádoucí účinky jakékoli předchozí terapie nebo postupů pro jakýkoli zdravotní stav, který se nezlepšil na stupeň ≤ 1 podle NCI-CTCAE v.5.0, s výjimkou anorexie, únavy, hypertyreózy, hypotyreózy a periferní neuropatie, které se musely upravit na stupeň ≤ 2. Alopecie jakéhokoli stupně je povolena.
- Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo leptomeningeálních metastáz během screeningu. Pacienti se známými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami mohou být způsobilí, pokud mají:
- Radioterapie, chirurgie nebo stereotaktická chirurgie pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
- Žádné neurologické příznaky (s výjimkou neuropatie stupně ≤ 2).
- Stabilní onemocnění mozku nebo leptomeningeální onemocnění na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) do 4 týdnů před podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF).
- Neprochází akutní kortikosteroidní terapií nebo steroidním snižováním.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Část 1A - Eskalace monoterapie BNT141
Podání jednou za tři týdny (Q3W)
|
Intravenózní (IV)
|
|
Experimentální: Část 1B - BNT141 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem
BNT141 bylo plánováno podat Q3W.
Nab-paclitaxel a gemcitabin se plánovaly podávat tři dny každého 28denního cyklu.
|
IV
IV
Intravenózní (IV)
|
|
Experimentální: Část 2 - předdefinované expanzní kohorty
BNT141 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem
|
IV
IV
Intravenózní (IV)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE) u pacienta včetně stupně ≥ 3, závažné, fatální TEAE podle vztahu
Časové okno: Od zahájení léčby BNT141 do druhé bezpečnostní následné návštěvy (60 ± 7 dní po poslední dávce), až do 30 týdnů.
|
Jsou zahrnuty všechny TEAE, tj. AE s datem nástupu v nebo po první dávce BNT141 (pokud AE chyběla před první dávkou) nebo se zhoršily po první dávce BNT141 (pokud byla AE přítomna před první dávkou) . Nežádoucí účinky s datem nástupu >60 dnů po poslední dávce BNT141 jsou zahrnuty pouze v případě, že zkoušející vyhodnotil jako související s BNT141. Intenzita AE byla hodnocena podle NCI CTCAE v5.0, tj. 1. stupeň - mírný, 2. stupeň - střední, 3. stupeň - těžký, 4. stupeň - život ohrožující následky; indikován urgentní urgentní zásah, 5. stupeň – Úmrtí související s AE |
Od zahájení léčby BNT141 do druhé bezpečnostní následné návštěvy (60 ± 7 dní po poslední dávce), až do 30 týdnů.
|
|
Výskyt snížení dávky a vysazení BNT141 kvůli TEAE
Časové okno: Od zahájení léčby BNT141 do druhé bezpečnostní následné návštěvy (60 ± 7 dní po poslední dávce), až do 30 týdnů.
|
Jsou zahrnuty všechny TEAE, tj. AE s datem nástupu v nebo po první dávce BNT141 (pokud AE chyběla před první dávkou) nebo se zhoršily po první dávce BNT141 (pokud byla AE přítomna před první dávkou) .
Nežádoucí účinky s datem nástupu >60 dnů po poslední dávce BNT141 jsou zahrnuty pouze v případě, že zkoušející vyhodnotil jako související s BNT141
|
Od zahájení léčby BNT141 do druhé bezpečnostní následné návštěvy (60 ± 7 dní po poslední dávce), až do 30 týdnů.
|
|
Výskyt toxických látek omezujících dávku (DLT) u pacienta během období hodnocení DLT
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Závažné AE, nezávažné nehematologické a hematologické AE stupně ≥ 3, jak jsou definovány podle kritérií DLT, a klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty Stupeň ≥ 3 byly shromážděny a považovány za DLT, pokud zkoušející vyhodnotil, že jsou alespoň možná související s BNT141.
Toxicita zjevně nesouvisející s BNT141 (např. progresivní onemocnění, komorbidita atd.) nebyla považována za DLT.
NCI CTCAE v.5.0 byl použit ke klasifikaci intenzity AE.
|
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Parametr RiboMab PK – plocha pod křivkou doby koncentrace (AUC)
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. AUC (0-tau), AUC (0-inf) a AUC (0-504) byly odhadnuty z dat sérové koncentrace z cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. AUC (0-inf): Plocha pod křivkou koncentrace léčiva-čas, od času nula do nekonečna. AUC (0-504): Plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva na čase, od času nula do 504 hodin po začátku infuze. AUC (0-tau): Plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva na čase, od času nula během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu (Tau = 504 hodin, což odpovídá 3týdennímu podávání) po zahájení infuze. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
Parametr RiboMab PK - Clearance
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. Clearance byla odhadnuta ze sérové koncentrace z dat cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
Parametr RiboMab PK – objem distribuce v ustáleném stavu (Vss)
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) byl odhadnut jako průměrná doba zdržení vypočtená pomocí poslední naměřené koncentrace (MRT inf) * CL. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
PK parametr RiboMab – maximální koncentrace léčiva v séru (Cmax)
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. Cmax byla odhadnuta ze sérové koncentrace z dat cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
Parametr RiboMab PK – čas do dosažení Cmax (Tmax)
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. Tmax byl odhadnut ze sérové koncentrace z dat cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
Parametr RiboMab PK – Koncentrace na konci dávkovacího intervalu (užívá se přímo před dalším podáním) (Ctrough)
Časové okno: Před začátkem cyklu 3 (vzorek plazmy odebraný přímo před podáním BNT141 cyklu 3)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. Ctrough byla odhadnuta ze sérové koncentrace z dat cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. Hodnoty Ctrough jsou k dispozici pouze pro účastníky léčené dávkou 1 a dávkou 2. |
Před začátkem cyklu 3 (vzorek plazmy odebraný přímo před podáním BNT141 cyklu 3)
|
|
Parametr RiboMab PK – poločas (t½)
Časové okno: První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
Vzorky PK séra intaktní RiboMab (plná a plně sestavená protilátka) byly odebrány a analyzovány. T½ byl odhadnut ze sérové koncentrace z dat cyklu 1 pomocí nekompartmentové analýzy. |
První léčebný cyklus (od první dávky do 21 dnů po první dávce)
|
|
Míra objektivní odezvy (ORR)
Časové okno: Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
ORR byla definována jako počet pacientů, u kterých je úplná odpověď (CR) nebo částečná odpověď (PR) podle RECIST 1,1 potvrzena jako nejlepší celková odpověď.
|
Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
DCR byla definována jako počet pacientů, u kterých je CR nebo PR nebo stabilní onemocnění ([SD], podle RECIST 1,1, SD hodnoceno alespoň 6 týdnů po první dávce) pozorováno jako nejlepší celková odpověď.
|
Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
|
Doba odezvy (DoR)
Časové okno: Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
DOR byl definován jako čas od první objektivní odpovědi (CR nebo PR podle RECIST 1,1) do prvního výskytu objektivní progrese nádoru (progresivní onemocnění podle RECIST 1,1) nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
|
Od zahájení první dávky BNT141 do konce studie nebo zahájení nové protinádorové terapie, až 30 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: BioNTech Responsible Person, BioNTech SE
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
- Biomarker
- Léčba
- Solidní nádory
- Rakovina žaludku
- Metastatické
- Adenokarcinom jícnu
- Terapie
- Přesná medicína
- Rakovina slinivky
- mRNA
- Cholangiokarcinom
- Rakovina jícnu
- CLDN18.2-pozitivní solidní nádory
- Adenokarcinom žaludku
- Adenokarcinom gastroezofageální junkce
- Duktální adenokarcinom pankreatu
- Rakoviny žlučových cest
- Mucinózní nádory vaječníků
- Cílená imunoterapie
- Metastatická rakovina
- Ribomab
- CLDN18.2-pozitivní nádory
- Precizní onkologie
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Karcinom
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Onemocnění endokrinního systému
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Onemocnění žaludku
- Novotvary endokrinních žláz
- Novotvary hlavy a krku
- Neoplastické procesy
- Nemoci jícnu
- Nemoci žlučových cest
- Onemocnění slinivky břišní
- Novotvary žaludku
- Metastáza novotvaru
- Adenokarcinom
- Novotvary pankreatu
- Cholangiokarcinom
- Novotvary jícnu
- Novotvary žlučových cest
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Tubulinové modulátory
- Antimitotické látky
- Modulátory mitózy
- Antineoplastické látky, fytogenní
- Paklitaxel
- Gemcitabin
Další identifikační čísla studie
- BNT141-01
- 2022-001843-25 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .