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Innocuité, pharmacocinétique, pharmacodynamique et essai préliminaire d'efficacité du BNT141 chez des patients atteints de tumeurs gastriques, pancréatiques, ovariennes et des voies biliaires non résécables ou métastatiques CLDN18.2 positives

6 septembre 2024 mis à jour par: BioNTech SE

Phase I/IIa, premier essai ouvert chez l'homme, à dose croissante avec des cohortes d'expansion pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire du BNT141 en monothérapie et en association avec d'autres agents anticancéreux chez les patients atteints de CLDN18 Tumeurs solides .2-positives

Cet essai est un essai ouvert, multisite, de phase I/IIa d'escalade de dose, d'innocuité et de pharmacocinétique (PK) du BNT141, suivi de cohortes d'expansion chez des patients atteints de CLDN18.2 positif tumeurs.

La conception de l'essai comprend trois parties :

La partie 1A est une augmentation de la dose de BNT141 en monothérapie chez les patients atteints de Claudin 18.2 (CLDN18.2) positif à un stade avancé non résécable ou métastatique tumeurs solides pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou le patient n'est pas un candidat pour un tel traitement disponible. La dose de BNT141 sera augmentée jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (MTD) et/ou la dose de phase II recommandée (RP2D) de BNT141 en monothérapie soient définies. Les types de tumeurs éligibles sont le cancer gastrique, la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) et l'adénocarcinome œsophagien, le pancréas, les voies biliaires (cholangiocarcinome et cancer de la vésicule biliaire) et les cancers mucineux de l'ovaire. De plus, les patients atteints de tumeurs spécifiques (y compris le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules, le sous-type gastrique d'adénocarcinome endocervical) lorsqu'il existe des preuves scientifiques que le CLDN18.2 pourrait être élevé peut être testé pour CLDN18.2 expression.

La partie 1B est une escalade de dose de BNT141 en association avec du nab-paclitaxel et de la gemcitabine chez des patients atteints de CLDN18.2 positif avancé non résécable ou métastatique adénocarcinome pancréatique ou cholangiocarcinome éligibles au traitement par nab-paclitaxel et gemcitabine. La partie 1B vise à définir la MTD et/ou la RP2D de la combinaison.

La partie 2 avec des éléments de conception adaptatifs sera ajoutée ultérieurement.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La conception de l'étude comprenait trois parties :

  • La partie 1A consistait en une augmentation de dose de BNT141 en monothérapie chez des patients atteints d'un CLDN18.2 avancé non résécable ou métastatique positif. tumeurs solides pour lesquelles il n'existait aucun traitement standard disponible considéré comme conférant un bénéfice clinique, ou le patient n'était pas candidat à un tel traitement disponible. Il était prévu d'augmenter la dose de BNT141 jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée de phase II (RP2D) de BNT141 telle que la monothérapie soit définie. Cependant, en raison de l'arrêt précoce de l'étude, la dose de BNT141 n'a pas été complètement augmentée comme prévu par le protocole (c'est-à-dire que seules quatre doses ont été testées, à savoir 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,45 mg/kg et 0,60 mg). /kg). Une fois la MTD atteinte, jusqu'à 10 patients supplémentaires atteints de cancers du pancréas et des voies biliaires exprimant CLDN18.2 devaient être recrutés au niveau MTD pour obtenir des données supplémentaires sur la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (PD). Les types de tumeurs éligibles étaient le cancer gastrique, la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) et l'adénocarcinome de l'œsophage, le pancréas, les voies biliaires (cholangiocarcinome et cancer de la vésicule biliaire) et les cancers mucineux de l'ovaire. De plus, les patients atteints de tumeurs spécifiques (y compris le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules, le sous-type gastrique de l'adénocarcinome endocervical) pour lesquels il existe des preuves scientifiques que le CLDN18.2 pourrait être élevé pourrait être testé pour CLDN18.2 expression.
  • La partie 1B devait consister en une augmentation de dose de BNT141 en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine chez les patients atteints de CLDN18.2 localement avancé non résécable ou métastatique positif. adénocarcinome pancréatique ou cholangiocarcinome éligibles au traitement par nab-paclitaxel et gemcitabine. La partie 1B visait à définir le MTD et/ou RP2D de la combinaison. Une fois la DMT atteinte, jusqu'à 10 patients supplémentaires présentant une expression CLDN18.2 L'adénocarcinome pancréatique ou le cholangiocarcinome devaient être recrutés au niveau MTD pour obtenir des données supplémentaires sur la sécurité, la pharmacocinétique et la PD. La MTD du BNT141 en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine dans la partie 1B ne devait pas dépasser la MTD du BNT141 en monothérapie déterminée dans la partie 1A.
  • La partie 2 (Expansion) devait comprendre deux cohortes d'expansion prédéfinies chez des patients atteints de CLDN18.2-positif. tumeurs solides éligibles au traitement par nab-paclitaxel et gemcitabine.

Les parties 1B et 2 n'ont pas eu lieu et aucun participant n'a été inscrit aux parties 1B et 2.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

13

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
      • Montréal, Canada, H2X3E4
        • University of Montreal - Centre Hospitalier de l´Université de Montréal
      • Toronto, Canada, M5G1X5
        • Princess Margaret Cancer Centre - University Health Network
      • Toronto, Canada, M5B1W8
        • St. Michaels Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • NEXT Oncology
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • START

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion clés :

Pour toutes les pièces :

  • Tumeur solide métastatique ou non résécable.
  • Documentation histologique ou cytologique d'une tumeur solide via un rapport de pathologie.
  • Échantillon de tumeur CLDN18.2-positif défini comme une expression modérée à forte de la protéine CLDN18.2 définie comme une intensité de coloration intermédiaire (2+) à forte (3+) dans ≥ 50 % des cellules tumorales, évaluée par un test central à l'aide d'un CLIA- test immunohistochimique validé dans des tissus néoplasiques fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE). Les nouvelles biopsies et les échantillons biologiques d'archives sont autorisés. Les biopsies osseuses ne sont pas autorisées. Les échantillons de cytologie (y compris les aspirations à l'aiguille fine) ne seront pas acceptés pour le CLDN18.2 examen. Si des échantillons de tissus d'archives provenant de plusieurs moments sont disponibles, le plus récent est préféré. Patients avec un niveau d'expression inférieur ou avec CLDN18.2-négatif les cancers ne sont pas éligibles.

Critères d'inclusion spécifiques à la partie d'essai :

Pour la partie 1A : Patients atteints de tumeurs solides, pour lesquels il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou le patient n'est pas candidat à un tel traitement disponible. Les patients doivent avoir reçu tous les traitements standard disponibles et avoir échoué au moins au traitement standard de soins de première ligne (SOC) avant l'inscription. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1. Les types de tumeurs éligibles sont le cancer gastrique, la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) et l'adénocarcinome œsophagien, le pancréas, les voies biliaires (cholangiocarcinome et cancer de la vésicule biliaire) et les cancers mucineux de l'ovaire. De plus, les patients atteints de tumeurs spécifiques (y compris le cancer colorectal, le cancer du poumon non à petites cellules, le sous-type gastrique d'adénocarcinome endocervical) lorsqu'il existe des preuves scientifiques que le CLDN18.2 pourrait être élevé peut être testé pour CLDN18.2 expression.

Pour la partie 1B : patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé ou d'un cholangiocarcinome éligibles au traitement par nab-paclitaxel et gemcitabine. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1.

Principaux critères d'exclusion :

  • Recevoir : une radiothérapie, une chimiothérapie ou des agents à ciblage moléculaire dans les 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) suivant le début du traitement d'essai ; immunothérapie/anticorps monoclonaux dans les 3 semaines suivant le début du traitement d'essai (à l'exclusion du BNT141) ; nitrosourées, conjugués anticorps-médicament ou isotopes radioactifs dans les 6 semaines suivant le début du traitement d'essai. La radiothérapie palliative sera autorisée.
  • Reçoit une corticothérapie systémique concomitante (orale ou intraveineuse [IV])> 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent pour une affection sous-jacente. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de BNT141.
  • Traitement préalable avec un CLDN18.2 ciblant des anticorps monoclonaux (mAb) autres que BNT141.
  • Infection en cours ou active nécessitant un traitement IV avec un traitement anti-infectieux administré moins de 2 semaines avant la première dose de BNT141.
  • Effets secondaires de toute thérapie ou procédure antérieure pour toute condition médicale non rétablie au grade NCI-CTCAE v.5.0 ≤ 1, à l'exception de l'anorexie, de la fatigue, de l'hyperthyroïdie, de l'hypothyroïdie et de la neuropathie périphérique, qui doivent avoir récupéré au grade ≤ 2. L'alopécie de tout grade est autorisée.
  • Preuve actuelle de métastases cérébrales ou leptoméningées nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées connues peuvent être éligibles s'ils ont :
  • Radiothérapie, chirurgie ou chirurgie stéréotaxique des métastases cérébrales ou leptoméningées.
  • Aucun symptôme neurologique (à l'exception d'une neuropathie de grade ≤ 2).
  • Maladie cérébrale ou leptoméningée stable sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 4 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
  • Ne subissant pas de corticothérapie aiguë ou de réduction progressive des stéroïdes.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie 1A - Escalade de la monothérapie BNT141
Administration une fois toutes les trois semaines (Q3W)
Médicament: BNT141
Intraveineuse (IV)
Expérimental: Partie 1B - BNT141 en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine
Il était prévu que BNT141 soit administré Q3W. Le nab-paclitaxel et la gemcitabine devaient être administrés trois jours de chaque cycle de 28 jours.
Médicament: Gemcitabine
IV
Médicament: Nab-paclitaxel
IV
Médicament: BNT141
Intraveineuse (IV)
Expérimental: Partie 2 - cohortes d'expansion prédéfinies
BNT141 en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine
Médicament: Gemcitabine
IV
Médicament: Nab-paclitaxel
IV
Médicament: BNT141
Intraveineuse (IV)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survenance d'événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) chez un patient, y compris des EIIT de grade ≥ 3, graves et mortels, par lien de parenté
Délai: Du début du traitement par BNT141 jusqu'à la deuxième visite de suivi de sécurité (60 ± 7 jours après la dernière dose), jusqu'à 30 semaines.

Tous les EIAT sont inclus, c'est-à-dire les EI dont la date d'apparition est égale ou postérieure à la première dose de BNT141 (si l'EI était absent avant la première dose) ou qui s'est aggravée après la première dose de BNT141 (si l'EI était présent avant la première dose). . Les EI dont la date d'apparition est > 60 jours après la dernière dose de BNT141 ne sont inclus que s'ils sont évalués comme liés au BNT141 par l'investigateur.

L'intensité des EI a été classée selon le NCI CTCAE v5.0, c'est-à-dire :

Grade 1 - Léger, Grade 2 - Modéré, Grade 3 - Grave, Grade 4 - Conséquences potentiellement mortelles ; intervention urgente urgente indiquée, Grade 5 - Décès lié à l'EI
Du début du traitement par BNT141 jusqu'à la deuxième visite de suivi de sécurité (60 ± 7 jours après la dernière dose), jusqu'à 30 semaines.
Occurrence de réductions de dose et d'arrêt du BNT141 en raison d'EIT
Délai: Du début du traitement par BNT141 jusqu'à la deuxième visite de suivi de sécurité (60 ± 7 jours après la dernière dose), jusqu'à 30 semaines.
Tous les EIAT sont inclus, c'est-à-dire les EI dont la date d'apparition est égale ou postérieure à la première dose de BNT141 (si l'EI était absent avant la première dose) ou qui s'est aggravée après la première dose de BNT141 (si l'EI était présent avant la première dose). . Les EI dont la date d'apparition est > 60 jours après la dernière dose de BNT141 sont inclus uniquement s'ils sont évalués comme liés au BNT141 par l'investigateur.
Du début du traitement par BNT141 jusqu'à la deuxième visite de suivi de sécurité (60 ± 7 jours après la dernière dose), jusqu'à 30 semaines.
Occurrence de toxicités limitant la dose (DLT) chez un patient pendant la période d'évaluation du DLT
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Les EI graves, les EI non hématologiques et hématologiques non graves de grade ≥ 3 tels que définis selon les critères du DLT et les valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives de grade ≥ 3 ont été collectés et considérés comme un DLT s'ils étaient évalués par l'investigateur comme étant au moins éventuellement liés au BNT141. Les toxicités clairement non liées au BNT141 (par exemple, maladie évolutive, comorbidité, etc.) n'ont pas été considérées comme un DLT. Le NCI CTCAE v.5.0 a été utilisé pour évaluer l’intensité des EI.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètre RiboMab PK - Aire sous la courbe de temps de concentration (AUC)
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

L'ASC (0-tau), l'AUC (0-inf) et l'AUC (0-504) ont été estimées à partir des données de concentration sérique du cycle 1 à l'aide d'une analyse non compartimentale.

AUC (0-inf) : aire sous la courbe concentration du médicament en fonction du temps, du temps zéro à l'infini.

AUC (0-504) : Aire sous la courbe concentration du médicament en fonction du temps, du temps zéro à 504 heures après le début de la perfusion.

ASC (0-tau) : aire sous la courbe concentration du médicament en fonction du temps, à partir du temps zéro sur l'intervalle de dosage à l'état d'équilibre (Tau = 504 heures correspondant à 3 semaines d'administration) après le début de la perfusion.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Paramètre RiboMab PK - Autorisation
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

La clairance a été estimée à partir de la concentration sérique des données du cycle 1 à l'aide d'une analyse non compartimentale.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Paramètre RiboMab PK - Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss)
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été estimé comme le temps de séjour moyen calculé à l'aide de la dernière concentration mesurée (MRT inf) * CL.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Paramètre RiboMab PK - Concentration sérique maximale du médicament (Cmax)
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

La Cmax a été estimée à partir de la concentration sérique à partir des données du cycle 1 en utilisant une analyse non compartimentale.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Paramètre RiboMab PK - Temps pour atteindre la Cmax (Tmax)
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

Le Tmax a été estimé à partir de la concentration sérique à partir des données du cycle 1 en utilisant une analyse non compartimentale.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Paramètre RiboMab PK - Concentration à la fin d'un intervalle de dosage (prise directement avant la prochaine administration) (Ctrough)
Délai: Avant le début du cycle 3 (échantillon de plasma prélevé directement avant l'administration du BNT141 cycle 3)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

La Cmin a été estimée à partir de la concentration sérique des données du cycle 1 à l'aide d'une analyse non compartimentale.

Les valeurs minimales sont disponibles pour les participants traités avec le niveau de dose 1 et le niveau de dose 2 uniquement.
Avant le début du cycle 3 (échantillon de plasma prélevé directement avant l'administration du BNT141 cycle 3)
Paramètre RiboMab PK - Mi-temps (t½)
Délai: Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)

Des échantillons de sérum PK de RiboMab intact (anticorps complet et entièrement assemblé) ont été collectés et analysés.

La T½ a été estimée à partir de la concentration sérique des données du cycle 1 à l'aide d'une analyse non compartimentale.
Premier cycle de traitement (de la première dose jusqu'à 21 jours après la première dose)
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines
L'ORR a été défini comme le nombre de patients chez lesquels une réponse complète (RC) ou partielle (PR), selon RECIST 1.1, est confirmée comme la meilleure réponse globale.
Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines
Taux de contrôle des maladies (DCR)
Délai: Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines
Le DCR a été défini comme le nombre de patients chez lesquels une RC, une RP ou une maladie stable ([SD], selon RECIST 1.1, SD évaluée au moins 6 semaines après la première dose) est observée comme meilleure réponse globale.
Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines
Durée de réponse (DoR)
Délai: Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines
DOR a été défini comme le temps écoulé entre la première réponse objective (CR ou PR selon RECIST 1.1) et la première apparition d'une progression tumorale objective (maladie évolutive selon RECIST 1.1) ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
Du début de la première dose de BNT141 jusqu'à la fin de l'essai ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux, jusqu'à 30 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

BioNTech SE

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: BioNTech Responsible Person, BioNTech SE

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 janvier 2022

Achèvement primaire (Réel)

24 juillet 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

24 juillet 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 décembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 décembre 2020

Première publication (Réel)

24 décembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2024

Dernière vérification

1 septembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • BNT141-01
  • 2022-001843-25 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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