Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность, фармакокинетика, фармакодинамика и предварительное исследование эффективности BNT141 у пациентов с нерезектабельными или метастатическими CLDN18.2-положительными опухолями желудка, поджелудочной железы, яичников и желчевыводящих путей

6 сентября 2024 г. обновлено: BioNTech SE

Фаза I/IIa, первое открытое исследование с повышением дозы на людях с расширенными когортами для оценки безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и предварительной эффективности BNT141 в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми агентами у пациентов с CLDN18 .2-положительные солидные опухоли

Это исследование представляет собой открытое многоцентровое исследование повышения дозы, безопасности и фармакокинетики BNT141 фазы I/IIa с последующим расширением когорт у пациентов с CLDN18.2-позитивным опухоли.

Дизайн пробной версии состоит из трех частей:

Часть 1A представляет собой увеличение дозы BNT141 в качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующим нерезектабельным или метастатическим Claudin 18.2 (CLDN18.2)-положительным солидные опухоли, для которых не существует доступной стандартной терапии, способной принести клиническую пользу, или пациент не является кандидатом на такую ​​доступную терапию. Доза BNT141 будет повышаться до тех пор, пока не будут определены максимально переносимая доза (MTD) и/или рекомендуемая доза фазы II (RP2D) BNT141 в качестве монотерапии. Приемлемыми типами опухолей являются рак желудка, желудочно-пищеводного соединения (GEJ) и аденокарцинома пищевода, рак поджелудочной железы, желчевыводящих путей (холангиокарцинома и рак желчного пузыря) и муцинозный рак яичников. Кроме того, пациенты со специфическими опухолями (включая колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, желудочный подтип эндоцервикальной аденокарциномы), у которых есть научные доказательства того, что CLDN18.2 может быть повышен, можно проверить на CLDN18.2 выражение.

Часть 1B представляет собой повышение дозы BNT141 в сочетании с наб-паклитакселом и гемцитабином у пациентов с далеко зашедшим нерезектабельным или метастатическим CLDN18.2-позитивным аденокарциному поджелудочной железы или холангиокарциному, которым показано лечение наб-паклитакселом и гемцитабином. Часть 1B предназначена для определения MTD и/или RP2D комбинации.

Часть 2 с элементами адаптивного дизайна будет добавлена ​​позже.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Дизайн исследования состоял из трех частей:

  • Часть 1А представляла собой повышение дозы BNT141 в качестве монотерапии у пациентов с запущенной неоперабельной или метастатической CLDN18.2-позитивной стадией. солидные опухоли, для которых не существовало доступного стандартного лечения, которое, как считается, приносило бы клиническую пользу, или пациент не был кандидатом на такое доступное лечение. Дозу BNT141 планировалось повышать до тех пор, пока не будет определена максимально переносимая доза (MTD) и/или рекомендуемая доза II фазы (RP2D) BNT141 в качестве монотерапии. Однако из-за досрочного прекращения исследования доза BNT141 не была увеличена полностью, как планировалось согласно протоколу (т.е. были протестированы только четыре дозы, т.е. 0,15 мг/кг, 0,30 мг/кг, 0,45 мг/кг и 0,60 мг). /кг). После достижения MTD планировалось включить до 10 дополнительных пациентов с CLDN18.2, экспрессирующими рак поджелудочной железы и желчных путей, на уровень MTD для получения дополнительных данных о безопасности, фармакодинамике и фармакодинамике (PD). Подходящими типами опухолей были рак желудка, желудочно-пищеводного перехода (GEJ) и аденокарцинома пищевода, рак поджелудочной железы, желчных путей (холангиокарцинома и рак желчного пузыря) и муцинозный рак яичников. Кроме того, пациенты со специфическими опухолями (включая колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, желудочный подтип эндоцервикальной аденокарциномы), у которых есть научные доказательства того, что CLDN18.2 может быть повышенным можно пройти тестирование на CLDN18.2 выражение.
  • Часть 1B планировалась как повышение дозы BNT141 в сочетании с наб-паклитакселом и гемцитабином у пациентов с местнораспространенным неоперабельным или метастатическим CLDN18.2-позитивным заболеванием. аденокарцинома поджелудочной железы или холангиокарцинома, которым было показано лечение наб-паклитакселом и гемцитабином. Часть 1B предназначена для определения MTD и/или RP2D комбинации. Как только MTD был достигнут, до 10 дополнительных пациентов с экспрессией CLDN18.2 аденокарциному или холангиокарциному поджелудочной железы планировалось включить на уровень MTD для получения дополнительных данных по безопасности, ФК и ПД. MTD BNT141 в комбинации с наб-паклитакселом и гемцитабином в Части 1B планировалось не превышать MTD для монотерапии BNT141, определенное в Части 1A.
  • Часть 2 (Расширение) планировалось состоять из двух заранее определенных когорт расширения пациентов с CLDN18.2-положительным результатом. солидные опухоли, подходящие для лечения наб-паклитакселом и гемцитабином.

Часть 1B и Часть 2 не были продолжены, и ни один участник не был зачислен в Часть 1B и Часть 2.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

13

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
      • Montréal, Канада, H2X3E4
        • University of Montreal - Centre Hospitalier de l´Université de Montréal
      • Toronto, Канада, M5G1X5
        • Princess Margaret Cancer Centre - University Health Network
      • Toronto, Канада, M5B1W8
        • St. Michaels Hospital
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • City of Hope
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
        • NEXT Oncology
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
        • START

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Ключевые критерии включения:

Для всех частей:

  • Метастатическая или неоперабельная солидная опухоль.
  • Гистологическая или цитологическая документация солидной опухоли в отчете о патологии.
  • CLDN18.2-положительный образец опухоли, определяемый как умеренная или сильная экспрессия белка CLDN18.2, определяемая как интенсивность окрашивания от средней (2+) до сильной (3+) в ≥ 50% опухолевых клеток по оценке центрального тестирования с использованием CLIA- валидированный иммуногистохимический анализ неопластических тканей, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE). Разрешены новые биопсии и архивные биообразцы. Биопсия костей не допускается. Цитологические образцы (включая тонкоигольные аспираты) не принимаются для CLDN18.2. экспертиза. Если доступны архивные образцы тканей из нескольких моментов времени, предпочтительным является самый последний. Пациенты с более низким уровнем экспрессии или с CLDN18.2-отрицательным раки не подходят.

Критерии включения пробной части:

Для Части 1А: Пациенты с солидными опухолями, для которых не существует доступной стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу, или пациент не является кандидатом на такую ​​доступную терапию. Пациенты должны были пройти все доступные стандартные терапии и не получить по крайней мере стандартную терапию первой линии (SOC) до включения в исследование. Болезнь, поддающаяся измерению или оценке согласно RECIST 1.1. Приемлемыми типами опухолей являются рак желудка, желудочно-пищеводного соединения (GEJ) и аденокарцинома пищевода, рак поджелудочной железы, желчевыводящих путей (холангиокарцинома и рак желчного пузыря) и муцинозный рак яичников. Кроме того, пациенты со специфическими опухолями (включая колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, желудочный подтип эндоцервикальной аденокарциномы), у которых есть научные доказательства того, что CLDN18.2 может быть повышен, можно проверить на CLDN18.2 выражение.

Для части 1B: пациенты с запущенной аденокарциномой поджелудочной железы или холангиокарциномой, которым показано лечение наб-паклитакселом и гемцитабином. Болезнь, поддающаяся измерению или оценке согласно RECIST 1.1.

Ключевые критерии исключения:

  • Получение: лучевой терапии, химиотерапии или молекулярно-направленных агентов в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) от начала пробного лечения; иммунотерапия/моноклональные антитела в течение 3 недель после начала пробного лечения (за исключением BNT141); нитромочевины, конъюгатов антитело-лекарство или радиоактивных изотопов в течение 6 недель после начала пробного лечения. Будет разрешена паллиативная лучевая терапия.
  • Получает одновременную системную (пероральную или внутривенную [в/в]) стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его эквивалента для лечения основного заболевания. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
  • Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы BNT141.
  • Предшествующее лечение CLDN18.2 нацеливание на моноклональные антитела (mAb), отличные от BNT141.
  • Текущая или активная инфекция, требующая внутривенного лечения противоинфекционной терапией, которая была введена менее чем за 2 недели до первой дозы BNT141.
  • Побочные эффекты любого предшествующего лечения или процедур по поводу какого-либо заболевания, не вылеченного до степени ≤ 1 по NCI-CTCAE v.5.0, за исключением анорексии, утомляемости, гипертиреоза, гипотиреоза и периферической нейропатии, которые должны были выздороветь до степени ≤ 2. Допускается алопеция любой степени.
  • Текущие данные о новых или растущих метастазах в головной мозг или лептоменингеальные метастазы во время скрининга. Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы могут иметь право на участие, если у них есть:
  • Лучевая терапия, хирургия или стереотаксическая хирургия при метастазах в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
  • Отсутствие неврологических симптомов (за исключением невропатии ≤ 2 степени).
  • Стабильное поражение головного мозга или лептоменингеальное заболевание по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия (ICF).
  • Не проходит острая кортикостероидная терапия или снижение дозы стероидов.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Часть 1A – эскалация монотерапии BNT141
Введение один раз в три недели (Q3W)
Лекарство: БНТ141
Внутривенный (IV)
Экспериментальный: Часть 1B. BNT141 в сочетании с наб-паклитакселом и гемцитабином.
BNT141 планировалось вводить Q3W. Наб-паклитаксел и гемцитабин планировалось назначать три дня каждого 28-дневного цикла.
Лекарство: Гемцитабин
IV
Лекарство: Наб-паклитаксел
IV
Лекарство: БНТ141
Внутривенный (IV)
Экспериментальный: Часть 2. Предопределенные когорты расширения
BNT141 в сочетании с наб-паклитакселом и гемцитабином
Лекарство: Гемцитабин
IV
Лекарство: Наб-паклитаксел
IV
Лекарство: БНТ141
Внутривенный (IV)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Возникновение нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE) у пациента, включая степень ≥ 3, серьезные, фатальные TEAE, в зависимости от родства
Временное ограничение: От начала лечения BNT141 до второго визита для контроля безопасности (60 ± 7 дней после последней дозы) до 30 недель.

Включены все TEAE, т. е. НЯ, начавшиеся во время или после первой дозы BNT141 (если НЯ отсутствовали до первой дозы) или ухудшившиеся после первой дозы BNT141 (если НЯ присутствовали до первой дозы). . НЯ с датой начала >60 дней после последней дозы BNT141 включаются только в том случае, если исследователь оценивает их как связанные с BNT141.

Интенсивность НЯ оценивалась в соответствии с NCI CTCAE v5.0, т.е.:

1 степень – легкая, 2 степень – средняя, ​​3 степень – тяжелая, 4 степень – опасные для жизни последствия; показано срочное срочное вмешательство, степень 5 – смерть, связанная с НЯ
От начала лечения BNT141 до второго визита для контроля безопасности (60 ± 7 дней после последней дозы) до 30 недель.
Снижение дозы и прекращение приема BNT141 из-за TEAE
Временное ограничение: От начала лечения BNT141 до второго визита для контроля безопасности (60 ± 7 дней после последней дозы) до 30 недель.
Включены все TEAE, т. е. НЯ, начавшиеся во время или после первой дозы BNT141 (если НЯ отсутствовали до первой дозы) или ухудшившиеся после первой дозы BNT141 (если НЯ присутствовали до первой дозы). . НЯ с датой начала >60 дней после последней дозы BNT141 включаются только в том случае, если исследователь оценивает их как связанные с BNT141.
От начала лечения BNT141 до второго визита для контроля безопасности (60 ± 7 дней после последней дозы) до 30 недель.
Возникновение дозолимитирующей токсичности (DLT) у пациента в течение периода оценки DLT
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
Серьезные НЯ, несерьезные негематологические НЯ степени ≥ 3 и гематологические НЯ, определенные в соответствии с критериями DLT, а также клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей степени ≥ 3 были собраны и считались ДЛТ, если по оценке исследователя они, по крайней мере, возможно связаны с BNT141. Токсичность, явно не связанная с BNT141 (например, прогрессирование заболевания, сопутствующие заболевания и т. д.), не считалась ДЛТ. Для оценки интенсивности НЯ использовался NCI CTCAE v.5.0.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
ФК-параметр рибоМаба — площадь под кривой концентрации-времени (AUC)
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

AUC (0-tau), AUC (0-inf) и AUC (0-504) оценивали по данным концентрации в сыворотке цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.

AUC (0-inf): Площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени, от нуля до бесконечности.

AUC (0–504): площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени, от нулевого времени до 504 часов после начала инфузии.

AUC (0-tau): Площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени, начиная с нулевого времени в течение интервала дозирования в равновесном состоянии (Tau = 504 часа, что соответствует 3-недельному введению) после начала инфузии.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
Параметр RiboMab PK – клиренс
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

Клиренс оценивали по концентрации в сыворотке по данным цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
Параметр RiboMab PK - объем распределения в устойчивом состоянии (Vss)
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) оценивали как среднее время пребывания, рассчитанное с использованием последней измеренной концентрации (MRT inf) * CL.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
РК-параметр рибоМаба – максимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке (Cmax)
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

Cmax оценивали по концентрации в сыворотке по данным цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
ФК-параметр рибоМаба – время достижения Cmax (Tmax)
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

Tmax оценивали по концентрации в сыворотке по данным цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
ФК-параметр рибоМаба - концентрация в конце интервала дозирования (измеряется непосредственно перед следующим введением) (Ctrough)
Временное ограничение: Перед началом цикла 3 (образец плазмы взят непосредственно перед введением BNT141 в цикле 3)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

Ctrough оценивали по концентрации в сыворотке по данным цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.

Значения Ctrough доступны только для участников, получавших только уровень дозы 1 и уровень дозы 2.
Перед началом цикла 3 (образец плазмы взят непосредственно перед введением BNT141 в цикле 3)
Параметр RiboMab PK – полупериод (t½)
Временное ограничение: Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)

Образцы сыворотки интактного RiboMab (полноразмерное и полностью собранное антитело) PK собирали и анализировали.

T½ оценивали по концентрации в сыворотке по данным цикла 1 с использованием некомпартментного анализа.
Первый цикл лечения (от первой дозы до 21 дня после первой дозы)
Частота объективного ответа (ЧОО)
Временное ограничение: От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.
ЧОО определяли как количество пациентов, у которых полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) согласно RECIST 1.1 был подтвержден как лучший общий ответ.
От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.
Уровень контроля заболеваний (DCR)
Временное ограничение: От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.
DCR определяли как количество пациентов, у которых CR или PR или стабильное заболевание ([SD], согласно RECIST 1.1, SD, оцененное как минимум через 6 недель после первой дозы) наблюдалось как лучший общий ответ.
От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.
Продолжительность ответа (DoR)
Временное ограничение: От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.
DOR определялся как время от первого объективного ответа (CR или PR по RECIST 1.1) до первого появления объективной прогрессии опухоли (прогрессирующее заболевание по RECIST 1.1) или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.
От начала приема первой дозы BNT141 до окончания исследования или начала новой противораковой терапии — до 30 недель.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

BioNTech SE

Следователи

  • Директор по исследованиям: BioNTech Responsible Person, BioNTech SE

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

18 января 2022 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 июля 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

24 июля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 декабря 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 декабря 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

24 декабря 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 октября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 сентября 2024 г.

Последняя проверка

1 сентября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • BNT141-01
  • 2022-001843-25 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться