Časová odezva kapilárního doplňování na rychlou zátěž tekutin u pacientů se septickým šokem (AUSTRALIS)

ÚVOD Septický šok je spojen s vysokým rizikem mortality až 30–60 %. Mnohočetné patogenní faktory mohou vést k progresivní tkáňové hypoperfuzi v kontextu těžkého systémového zánětu. Navzdory rozsáhlému výzkumu nejlepší strategie monitorování a resuscitace však přetrvává mnoho nejistot. Nadměrná resuscitace, zejména při vyvolání přetížení tekutinami, může přispět k horšímu výsledku. K přetížení tekutinami dochází spíše při podávání tekutin pacientům, kteří na tekutiny nereagují, ale také při sledování nevhodných resuscitačních cílů. Systematické používání technik u lůžka ke stanovení reakce na tekutiny (FR) může pomoci vyhnout se přetížení tekutinami. Kromě toho lze zabránit dalšímu škodlivému podávání tekutin přidáním hodnocení hemodynamické koherence paralelně nebo postupně k FR. Další výzkum na toto téma je nezbytný s ohledem nejen na extrémně vysokou morbiditu a mortalitu septického šoku, ale také na zvyšující se ekonomickou zátěž zdravotního systému ve vyspělých zemích i v zemích s nízkými/středními příjmy.

DOBA NÁPLNĚ KAPILÁRNY (CRT) JAKO CÍL PRO RESUSCITACE TEKUTINY PŘI SEPTICKÉM ŠOKU Oblast kůže postrádá autoregulační řízení průtoku, a proto aktivace sympatiku zhoršuje perfuzi kůže během oběhové dysfunkce, což je fenomén, který lze hodnotit hodnocením periferní perfuze. Abnormální periferní perfuze po počáteční nebo pokročilé resuscitaci je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Studená vlhká kůže, skvrnitost nebo prodloužená CRT byly navrženy jako spouštěče tekutinové resuscitace u pacientů se septickým šokem. Navíc vynikající prognóza spojená s obnovou CRT, její rychlá doba odezvy na zatížení tekutinou, její relativní jednoduchost, její dostupnost v prostředí s omezenými zdroji a její schopnost měnit se paralelně s perfuzí fyziologicky relevantních oblastí, jako je hepatosplanchnická oblast, představují pádné důvody, proč považovat CRT za cíl tekutinové resuscitace u pacientů se septickým šokem.

KONCEPCE TEKUTINY Vzhledem k tomu, že absolutní nebo relativní hypovolemie je téměř všeobecně přítomna v časném septickém šoku, resuscitace začíná náplní tekutin v prostředích před JIP. Zatížení tekutinou je rychlé podání tekutin bez nutnosti sledování reakce v reálném čase, když se setkáte s těžkou život ohrožující hypotenzí a hypoperfuzí. V tomto nastavení se obvykle nanáší 20-30 ml/kg krystaloidů.

Pokud se oběhová dysfunkce nevyřeší touto počáteční léčbou, jsou pacienti převezeni na JIP, kde je zahájena pokročilá tekutinová resuscitace se základním cílem zvýšit systémový průtok krve. Prvním krokem je posouzení FR. Pacienti reagující na tekutiny zvýší zdvihový objem >10 až 15 % po podání bolusu tekutiny (obvykle 250 až 500 ml krystaloidů), protože se nacházejí ve vzestupné části Starlingovy křivky. Naopak, nereagovat na tekutiny znamená být v ploché části křivky, kde tekutiny vedou pouze k přetížení bez zvýšení zdvihového objemu.

Standardní praxí je provést tekutinovou provokaci u pacientů, kteří reagují na tekutiny, kteří jsou stále hypoperfundovaní. Tekutinová provokační dávka sestává z bolusu tekutiny, dostatečně velkého a rychlého, aby se zvýšil venózní návrat a srdeční výdej (CO) u pacientů citlivých na tekutiny a případně zlepšila perfuze tkání v závislosti na stavu hemodynamické koherence (viz níže). Tekutina se podává jako tekutinová výzva, aby bylo možné vyhodnotit odpověď při pohledu na cíl a zjistit potřebu průběžné terapie tekutinami.

Velmi málo studií se zabývalo nejlepším způsobem, jak provést tekutou výzvu. Nedávná studie prokázala, že minimální bolus tekutiny 4 ml/kg maximalizuje dopad na zdvihový objem. Na druhou stranu je důležitá i rychlost podávání. Studie FENICE zjistila, že nejběžnější praxí v Evropě je podávání 500 ml krystaloidů za 30 minut jako tekutinová výzva (standardní metoda). Rychlejší podání tekutiny za 5 až 10 minut však může mít příznivější účinky na perfuzi tkání tím, že kromě zvýšení zdvihového objemu vyvolá vazodilatační reflex. T

KONCEPCE A KLINICKÝ VÝZNAM HEMODYNAMICKÉ KOHERENCE U SEPTICKÉHO ŠOKU Hemodynamická koherence je stav, kdy resuscitace systémových makrohemodynamických proměnných vede k současnému zlepšení regionálního a mikrocirkulačního průtoku a ke korekci tkáňové hypoperfuze. Ztráta koherence u septického šoku je spojena s rostoucí dysfunkcí orgánů a horší prognózou.

Vztah mezi makrocirkulací a regionálním/mikrocirkulačním průtokem krve je podmíněn převládajícím patogenním mechanismem v různých fázích septického šoku. V časném stadiu převažuje hypovolémie a útlum cévního tonu, což vede k nízkému CO a hypotenzi. Zvýšení systémového průtoku krve vyvolané tekutinami a/nebo vazopresory zlepšuje v této fázi regionální a mikrocirkulační průtok. To naznačuje, že makro- a mikrocirkulace jsou propojeny a měly by vést k trvalému úsilí o zvýšení systémového průtoku krve, dokud nebudou korigovány proměnné související s hypoperfuzí.

V pokročilejším stádiu převládá nadměrný adrenergní tonus (nebo vysoké dávky vazopresorů) a mikrovaskulární/endoteliální zánět, což vede k abnormální regionální distribuci průtoku a mikrocirkulační dysfunkci, která nemusí reagovat na systémovou optimalizaci průtoku krve. Mikrovaskulární dysfunkce se vyskytuje v důsledku endoteliální dysfunkce, interakcí leukocytů a endotelu, koagulačních a zánětlivých poruch, hemoreologických abnormalit, funkčního zkratu a jako iatrogenní účinek přetížení tekutinami/edému tkáně.

Hemodynamická koherence se v tomto pokročilém stádiu ztrácí a snahy o další zvýšení srdečního CO) pomocí tekutin nebo inodilatátorů mohou vést k přetížení tekutinami a toxicitě vazoaktivních látek, aniž by se zlepšila perfuze tkání.

SLEDOVÁNÍ STAVU HEMODYNAMICKÉ KOHERENCE U PACIENTŮ V SEPTICKÉM ŠOKU:

Hlavním rizikem tekutinové resuscitace na JIP je vyvolání přetížení tekutinami. Podávání tekutin pacientům se septickým šokem poté, co ztratili hemodynamickou koherenci, by mohlo zhoršit okysličení tkání, i když z hlediska srdeční funkce stále reagují na tekutiny. To je velmi důležitá úvaha. Posouzení hemodynamické koherence je krokem vpřed oproti konceptu reakce na tekutiny. Tento druhý se dívá na křivku srdeční funkce, ale první místo toho na holistický vztah mezi různými složkami kardiovaskulárního systému.

Problém je v tom, že žádný jednotlivý statický parametr nemůže předpovědět stav hemodynamické koherence, a proto jsou tekutiny zneužívány a pravděpodobně přispívají k progresi refrakterního šoku a smrti. To je zásadní rozpor v resuscitaci septického šoku a zdůrazňuje rozdíl mezi koncepty FR a hemodynamickou koherencí. Například pacienti s kapilárním únikem udržují FR během procesu, protože tekutiny se rychle ztrácejí do intersticia a těžká endoteliální/mikrocirkulační dysfunkce brání reperfuzi. Takže tito pacienti jsou jak reagující na tekutiny, tak odpojení. Navíc zoufalí lékaři neustále tlačí více tekutin, aby se pokusili napravit hypoperfuzi, což jen zhoršuje mikrocirkulační abnormality a dále zhoršuje perfuzi.

Pouze nový dynamický test by mohl odhalit, zda je makrocirkulace stále spojena s regionálním/mikrocirkulačním krevním tokem či nikoli, a zabránit špatnému řízení a přetížení tekutinami, jak je uvedeno výše. Hypotézou AUSTRALIS je, že odezva CRT na jeden rychlý výdej tekutin může být použita jako nový „test hemodynamické koherence“. CRT je jakýmsi mostem mezi dvěma světy (makro a mikrocirkulace), protože přímo představuje systémový průtok krve (kvůli nedostatku autoregulace) a mikrocirkulaci. Normalizace CRT představuje zlepšení regionální a mikrocirkulační kožní perfuze sekundárně ke zvýšení systémového průtoku krve a/nebo reaktivnímu snížení adrenergního tonu, což odráží hemodynamickou koherenci. Naopak, CRT non-response po rychlém podání tekutin je abnormální a je signálem ztráty koherence.

PATOFYZIOLOGICKÉ DETERMINANTY NEODPOVÍDÁNÍ CRT Existuje mnoho možných vysvětlení, proč CRT nemusí reagovat na zvýšení zdvihového objemu vyvolané výzvou tekutin. Některými z těchto možných mechanismů se bude zabývat navrhovaná studie. Adrenergní tonus a systémový zánět a endoteliální/koagulační dysfunkce budou řešeny řadou biomarkerů vybraných tak, aby poskytly široký přehled o systémové zánětlivé/protizánětlivé odpovědi a přechodu mezi endoteliální/koagulační aktivací ke zjištěné dysfunkci, plus přímou vizualizaci stavu mikrocirkulace pod jazykem a hodnocení mikrovaskulární reaktivity.

KLINICKÝ VÝZNAM SOUČASNÉ STUDIE Pokud se hypotéza potvrdí, CRT-reakce na rychlou expozici tekutinou by mohla být použita jako hemodynamický koherenční test a pomohla by se vyhnout zbytečnému a nebezpečnému dalšímu podávání tekutin u nespojovaných pacientů a případně by mohla snížit další iatrogenní účinky. nadměrná úmrtnost. Tekutinová resuscitace by se pak mohla zaměřit na pacienty reagující na tekutiny, u kterých je hemodynamická koherence stále zachována, zatímco ostatní perfuzní parametry stále nejsou normalizovány.

Navíc stanovení stavu hemodynamické koherence pomocí tohoto jednoduchého testu v prostředí před JIP nebo v prostředí s omezenými zdroji by mohlo případně pomoci při rozhodování o třídění. Pacienti, kteří nereagují na CRT a koncentrují mortalitu na septický šok, mohou být rychle převezeni do nemocnic se zařízeními JIP pro pokročilé monitorování a léčbu, včetně posílení kontroly zdroje a případně záchranných terapií.

Nakonec tato studie pomůže určit CRT, nenákladný, univerzálně dostupný a jednoduchý test, nejen jako klíčový cíl pro resuscitaci septického šoku, ale také jako dynamický test oběhové funkce, který může lékařům pomoci při interpretaci stadia. evoluce a pomáhají přijímat včasná a kritická rozhodnutí o tekutinové resuscitaci nad rámec konceptu reakce na tekutiny.

Pro výzkumné účely je odpověď CRT definována jako „CRT-normalizace“, a nikoli jako „zlepšení CRT, ale bez normalizace“, což bude kategorizováno jako CRT non-response. Je to proto, že hemodynamické testy vyžadují, aby byly dichotomické, aby byly aplikovány na rozhodovací větev. Kromě toho je normalizace jedinou alternativou, jak získat jistotu, že reperfuze byla dokončena. V každém případě bude dílčí odpověď zahrnuta i do post-hoc analýz a výsledky testu nejsou pro přítomné intenzivisty závazné.

CÍLE A HYPOTÉZY NEBO VÝZKUMNÉ OTÁZKY HYPOTÉZA: U pacientů se septickým šokem lze sledovat hemodynamickou koherenci mezi systémovým, regionálním a mikrocirkulačním průtokem krve pomocí „reakce CRT na zvýšení objemu mrtvice vyvolané rychlým podáním tekutin“. Paralelní zlepšení regionálního průtoku krve, mikrocirkulace a parametrů souvisejících s hypoperfuzí by se mělo očekávat u pacientů, kteří reagují na CRT, jako odraz zachované hemodynamické koherence. CRT non-response je spojena se závažnějším systémovým zánětlivým stavem, endoteliální a mikrovaskulární dysfunkcí a vyšším adrenergním tonusem.

OBECNÝ CÍL: Zjistit, zda odpověď CRT po rychlém podání tekutin signalizuje stav hemodynamické koherence, jak je demonstrováno paralelním zlepšením regionálního a mikrocirkulačního průtoku krve u pacientů s odpovědí na CRT, a prozkoumat patofyziologické mechanismy spojené s nereakcí CRT.

KONKRÉTNÍ CÍLE

1. Stanovit, zda je normalizace CRT po zvýšení tepového objemu (>10 %) vyvolaném rychlou expozicí tekutin spojena s paralelním zlepšením regionálního, mikrocirkulačního průtoku krve a proměnných perfuze.
2. Chcete-li zjistit, zda rychlost podávání tekutin (rychlá vs. standardní) ovlivňuje míru odezvy CRT.
3. Stanovit, zda je nereakce CRT spojena se závažnějším systémovým zánětlivým stavem, endoteliální a mikrovaskulární dysfunkcí a vyšším adrenergním tonusem.