Kapillærpåfyllingstid Respons på en rask væskeutfordring hos pasienter med septisk sjokk (AUSTRALIS)

INNLEDNING Septisk sjokk er assosiert med høy dødelighetsrisiko på opptil 30-60 %. Flere patogene faktorer kan føre til progressiv vevhypoperfusjon i sammenheng med alvorlig systemisk betennelse. Til tross for omfattende forskning på den beste overvåkings- og gjenopplivingsstrategien, er det fortsatt mange usikkerhetsmomenter. Over-gjenoppliving, spesielt når det induserer væskeoverbelastning, kan bidra til et dårligere resultat. Væskeoverbelastning oppstår mer sannsynlig når væske gis til pasienter som ikke reagerer på væske, men også når upassende gjenopplivningsmål forfølges. Den systematiske bruken av sengekantteknikker for å bestemme væskerespons (FR) kan bidra til å unngå væskeoverbelastning. Videre kan ytterligere skadelig væskeadministrasjon forhindres ved å legge til evalueringen av hemodynamisk koherens parallelt eller sekvensielt til FR. Ytterligere forskning på dette emnet er viktig med tanke på ikke bare den ekstremt høye sykeligheten og dødeligheten av septisk sjokk, men også den økende økonomiske belastningen over helsesystemet i både utviklede og lav-/middelinntektsland.

KAPILLÆR REFILLTID (CRT) SOM ET MÅL FOR VÆSKERESUSSITERING VED SEPTISK SJOKK Hudterritoriet mangler autoregulerende flytkontroll, og derfor svekker sympatisk aktivering hudperfusjon under sirkulasjonsdysfunksjon, et fenomen som kan evalueres ved perifer perfusjonsvurdering. Unormal perifer perfusjon etter initial eller avansert gjenopplivning er assosiert med økt sykelighet og dødelighet. En kald klam hud, flekker eller langvarig CRT har blitt foreslått som triggere for gjenoppliving av væske hos pasienter med septisk sjokk. Dessuten er den utmerkede prognosen assosiert med CRT-gjenoppretting, dens raske responstid på væskebelastning, dens relative enkelhet, dens tilgjengelighet i ressursbegrensede omgivelser, og dens evne til å endre seg parallelt med perfusjon av fysiologisk relevante territorier som hepatosplanchnic-regionen, utgjør sterke grunner til å vurdere CRT som et mål for væskegjenoppliving hos pasienter med septisk sjokk.

KONSEPTET EN VÆSKEUTfordring Siden absolutt eller relativ hypovolemi er nesten universelt tilstede ved tidlig septisk sjokk, starter gjenopplivning med væskebelastning i pre-ICU-innstillinger. Væskefylling er rask administrering av væsker uten nødvendigvis å overvåke responsen i sanntid, når man konfronterer alvorlig livstruende hypotensjon og hypoperfusjon. I denne innstillingen belastes vanligvis 20-30 ml/kg krystalloider.

Hvis sirkulasjonsdysfunksjon ikke løses med denne første behandlingen, overføres pasientene til intensivavdelingen, hvor avansert væskegjenoppliving startes med det grunnleggende målet å øke systemisk blodstrøm. Det første trinnet er vurdering av FR. Væskeresponsive pasienter vil øke slagvolumet >10 til 15 % etter å ha fått en væskebolus (vanligvis 250 til 500 ml krystalloider) siden de er i den stigende delen av Starling-kurven. Tvert imot, å være væske-reagerende innebærer å være i den flate delen av kurven der væsker bare vil føre til overbelastning uten å øke slagvolumet.

Standard praksis er å utføre en væskeutfordring hos væskeresponderende pasienter som fortsatt er hypoperfused. En væskeutfordring består av en væskebolus, stor og rask nok, for å øke venøs retur og hjerteutgang (CO) hos væskeresponderende pasienter, og til slutt forbedre vevsperfusjon, avhengig av status for hemodynamisk koherens (se nedenfor). Væske gis som en væskeutfordring slik at respons kan vurderes ved å se på målet, og fastslå behovet for pågående væskebehandling.

Svært få studier har tatt for seg den beste måten å utføre en væskeutfordring på. En fersk studie viste at minimum 4 ml/kg væskebolus maksimerer innvirkningen på slagvolumet. På den annen side er også administrasjonstakten viktig. FENICE-studien fant at den vanligste praksisen i Europa er å administrere 500 ml krystalloider på 30 minutter som en væskeutfordring (standardmetode). Imidlertid kan en raskere væskeutfordring på 5 til 10 minutter ha mer fordelaktige effekter på vevsperfusjon ved å indusere en vasodilatatorisk refleks i tillegg til økningen i slagvolum. T

KONSEPTET OG KLINISK RELEVANS AV HEMODYNAMISK KOHERENS VED SEPTISK SJOKK Hemodynamisk koherens er tilstanden der gjenoppliving av systemiske makrohemodynamiske variabler resulterer i samtidig forbedring i regional og mikrosirkulatorisk flyt, og korrigering av vevshypoperfusjon. Tap av koherens ved septisk sjokk er assosiert med økende organdysfunksjon og dårligere prognose.

Forholdet mellom makrosirkulasjon og regional/mikrosirkulatorisk blodstrøm er betinget av den dominerende patogene mekanismen ved forskjellige stadier av septisk sjokk. På et tidlig stadium dominerer hypovolemi og vaskulær tonusdepresjon, noe som fører til lav CO og hypotensjon. En økning i systemisk blodstrøm indusert av væsker og/eller vasopressorer forbedrer regional og mikrosirkulasjonsstrøm på dette stadiet. Dette antyder at makro- og mikrosirkulasjon er koblet, og bør føre til vedvarende innsats for å øke systemisk blodstrøm inntil hypoperfusjonsrelaterte variabler er korrigert.

På et mer avansert stadium dominerer overdreven adrenerg tonus (eller høydose vasopressorer) og mikrovaskulær/endotelial betennelse, noe som fører til unormal regional strømningsfordeling og mikrosirkulasjonsdysfunksjon som kanskje ikke reagerer på systemisk blodstrømsoptimalisering. Mikrovaskulær dysfunksjon oppstår på grunn av endotelial dysfunksjon, leukocytt-endotel-interaksjoner, koagulasjons- og inflammatoriske forstyrrelser, hemorheologiske abnormiteter, funksjonell shunting og som en iatrogen effekt av væskeoverbelastning/vevsødem.

Hemodynamisk koherens går tapt i dette avanserte stadiet, og forsøk på å øke hjerte CO) ytterligere med væsker eller inodilatatorer kan føre til væskeoverbelastning og toksisiteten til vasoaktive midler uten å forbedre vevsperfusjonen.

SPORING AV STATUS FOR HEMODYNAMISK SAMMENHANG HOS SEPTISKE SJOKKPASIENTER:

En stor risiko ved ICU-basert væskegjenoppliving er å indusere væskeoverbelastning. Administrering av væsker til pasienter med septisk sjokk etter at de mistet hemodynamisk koherens kan forringe vevets oksygenering, selv om de fortsatt er væskeresponsive når det gjelder hjertefunksjon. Dette er et veldig viktig hensyn. Vurdering av hemodynamisk koherens er et skritt fremover i forhold til konseptet for væskerespons. Denne sistnevnte ser på hjertefunksjonskurven, men førstnevnte i stedet på det helhetlige forholdet mellom ulike komponenter i det kardiovaskulære systemet.

Problemet er at ingen enkelt statisk parameter kan forutsi status for hemodynamisk koherens, og derfor blir væsker misbrukt og bidrar sannsynligvis til progresjon til refraktært sjokk og død. Dette er en grunnleggende motsetning i gjenopplivning av septisk sjokk og fremhever forskjellen mellom begrepene FR og hemodynamisk koherens. Som et eksempel opprettholder pasienter med kapillærlekkasje FR under prosessen fordi væsker raskt tapes til interstitium, og den alvorlige endoteliale/mikrosirkulatoriske dysfunksjonen utelukker reperfusjon. Så disse pasientene er både væskeresponsive og ukoblede. Dessuten fortsetter klinikere i fortvilelse å presse mer væske for å prøve å korrigere hypoperfusjon, noe som bare forverrer mikrosirkulasjonsavvik og svekker perfusjon ytterligere.

Bare en ny dynamisk test kan avsløre om makrosirkulasjonen fortsatt er koblet eller ikke til regional/mikrosirkulatorisk blodstrøm og forhindre feilbehandling og væskeoverbelastning som angitt ovenfor. Hypotesen til AUSTRALIS er at CRT-respons på en enkelt rask væskeutfordring kan brukes som en ny "hemodynamisk koherenstest." CRT er en slags bro mellom de to verdenene (makro- og mikrosirkulasjon), siden den direkte representerer systemisk blodstrøm (på grunn av mangel på autoregulering) og mikrosirkulasjon. Normalisering av CRT representerer en forbedring i regional og mikrosirkulatorisk hudperfusjon sekundært til en økning i systemisk blodstrøm og/eller en reaktiv reduksjon i adrenerg tonus, og reflekterer dermed hemodynamisk koherens. Tvert imot, CRT-frafall etter en rask væskeutfordring er unormal og et signal om tap av koherens.

PATOFYSIOLOGISKE BESTEMMELSER FOR CRT IKKE-RESPONS Det er mange mulige forklaringer på hvorfor CRT kanskje ikke reagerer på en slagvolumøkning indusert av en væskeutfordring. Noen av disse mulige mekanismene vil bli behandlet i den foreslåtte studien. Adrenerg tonus og systemisk inflammasjon, og endotelial/koagulasjonsdysfunksjon vil bli adressert av en serie biomarkører valgt for å gi en bred oversikt over systemisk inflammatorisk/anti-inflammatorisk respons, og over overgangen mellom endotel/koagulasjonsaktivering til etablert dysfunksjon, pluss direkte visualisering av mikrosirkulasjonsstatus under tungen, og vurdering av mikrovaskulær reaktivitet.

KLINISK RELEVANS AV DEN NÆRVÆRENDE STUDIE Hvis hypotesen bekreftes, kan CRT-respons på en rask væskeutfordring brukes som en hemodynamisk koherenstest, og bidra til å unngå nytteløs og farlig videre væskeadministrasjon hos ukoblede pasienter, og til slutt redusere ytterligere iatrogenrelatert overdødelighet. Væskegjenoppliving kan da fokuseres på væskeresponsive pasienter hvor hemodynamisk koherens fortsatt er bevart mens andre perfusjonsparametere fortsatt ikke er normalisert.

Videre kan det å etablere status for hemodynamisk koherens med denne enkle testen i pre-ICU eller ressursbegrensede innstillinger, til slutt hjelpe til med å ta triagebeslutninger. CRT-ikke-responderere som konsentrerer septisk sjokkdødelighet kan raskt overføres til sykehus med ICU-fasiliteter for avansert overvåking og behandling, inkludert forsterkning av kildekontroll og til slutt redningsterapier.

På slutten vil denne studien bidra til å posisjonere CRT, en kostnadsløs, universelt tilgjengelig og enkel test, ikke bare som et nøkkelmål for septisk sjokkgjenoppliving, men også som en dynamisk test av sirkulasjonsfunksjonen som kan hjelpe klinikere med å tolke stadiet. av evolusjon, og bidra til å ta rettidige og kritiske beslutninger om væskegjenoppliving utover konseptet med væskerespons.

For forskningsformål er CRT-respons definert av "CRT-normalisering", og ikke av "CRT-forbedring men uten normalisering" som vil bli kategorisert som CRT-ikke-respons. Dette er fordi hemodynamiske tester krever å være dikotomiske for å kunne brukes på en beslutningsgren. I tillegg er normalisering det eneste alternativet for å få sikkerhet for at reperfusjon er fullført. I alle fall vil delrespons også inngå i post-hoc analyser, og resultatene av testen er ikke av bindende karakter for oppmøte intensivister.

MÅL OG HYPOTESE ELLER FORSKNINGSSPØRSMÅL HYPOTESE: Hos pasienter med septisk sjokk kan den hemodynamiske koherensen mellom systemisk, regional og mikrosirkulatorisk blodstrøm spores ved "CRT-respons på en økning i slagvolum indusert av en rask væskeutfordring". En parallell forbedring i regional blodstrøm, mikrosirkulasjon og hypoperfusjonsrelaterte parametere bør forventes hos CRT-respondere som en refleksjon av bevart hemodynamisk koherens. CRT-ikke-respons er assosiert med en mer alvorlig systemisk inflammatorisk tilstand, endotelial og mikrovaskulær dysfunksjon, og en høyere adrenerg tonus.

GENERELT MÅL: Å bestemme om CRT-respons etter en rask væskeutfordring signaliserer en tilstand av hemodynamisk koherens som demonstrert av en parallell forbedring i regional og mikrosirkulatorisk blodstrøm i CRT-respondere, og å utforske de patofysiologiske mekanismene knyttet til CRT-ikke-respons.

SPESIFIKKE MÅL

1. For å bestemme om CRT-normalisering etter en økning i slagvolum (>10%) indusert av en rask væskeutfordring er assosiert med en parallell forbedring i regionale, mikrosirkulatoriske blodstrøm- og perfusjonsvariabler.
2. For å bestemme om hastigheten på væskeutfordringen (rask vs. standard) påvirker CRT-responsraten.
3. For å avgjøre om CRT-ikke-respons er assosiert med en mer alvorlig systemisk inflammatorisk tilstand, endotelial og mikrovaskulær dysfunksjon, og en høyere adrenerg tonus.