Resposta do Tempo de Reenchimento Capilar a um Desafio Líquido Rápido em Pacientes com Choque Séptico (AUSTRALIS)

INTRODUÇÃO O choque séptico está associado a um alto risco de mortalidade de até 30-60%. Múltiplos fatores patogênicos podem levar à hipoperfusão tecidual progressiva no contexto de inflamação sistêmica grave. No entanto, apesar da extensa pesquisa sobre a melhor estratégia de monitoramento e ressuscitação, muitas incertezas persistem. A ressuscitação excessiva, particularmente ao induzir sobrecarga de fluidos, pode contribuir para um desfecho pior. A sobrecarga de fluidos ocorre mais provavelmente quando fluidos são administrados a pacientes que não respondem a fluidos, mas também quando objetivos de ressuscitação inapropriados são buscados. O uso sistemático de técnicas à beira do leito para determinar a responsividade a fluidos (FR) pode ajudar a evitar a sobrecarga de fluidos. Além disso, a administração adicional de fluidos deletérios pode ser evitada adicionando a avaliação da coerência hemodinâmica em paralelo ou sequencialmente ao FR. Mais pesquisas sobre esse tópico são imperativas, considerando não apenas a morbidade e mortalidade extremamente altas do choque séptico, mas também o aumento da carga econômica sobre o sistema de saúde, tanto em países desenvolvidos quanto em países de baixa/média renda.

TEMPO DE REENCHIMENTO CAPILAR (TRC) COMO ALVO PARA RESSUSCITAÇÃO HIDROGRÁFICA NO CHOQUE SÉPTICO O território da pele carece de controle autorregulatório do fluxo e, portanto, a ativação simpática prejudica a perfusão da pele durante a disfunção circulatória, fenômeno que pode ser avaliado pela avaliação da perfusão periférica. A perfusão periférica anormal após a ressuscitação inicial ou avançada está associada ao aumento da morbidade e mortalidade. Uma pele fria e pegajosa, manchas ou TRC prolongada foram sugeridas como gatilhos para ressuscitação volêmica em pacientes com choque séptico. Além disso, o excelente prognóstico associado à recuperação da CRT, seu tempo de resposta rápida à carga de fluidos, sua relativa simplicidade, sua disponibilidade em ambientes com recursos limitados e sua capacidade de mudar em paralelo com a perfusão de territórios fisiologicamente relevantes, como a região hepatoesplâncnica, constituem fortes razões para considerar a TRC como um alvo para ressuscitação volêmica em pacientes com choque séptico.

O CONCEITO DE UM DESAFIO DE FLUIDOS Uma vez que a hipovolemia absoluta ou relativa está quase universalmente presente no choque séptico precoce, a ressuscitação começa com a carga de fluidos em ambientes pré-UTI. O carregamento de fluidos é a administração rápida de fluidos sem necessariamente monitorar a resposta em tempo real, quando confrontado com hipotensão e hipoperfusão graves com risco de vida. Nesta configuração, geralmente 20-30 ml/kg de cristaloides são carregados.

Se a disfunção circulatória não for resolvida com esse manejo inicial, os pacientes são transferidos para a UTI, onde é iniciada a ressuscitação hídrica avançada com o objetivo fundamental de aumentar o fluxo sanguíneo sistêmico. O passo inicial é a avaliação do FR. Pacientes responsivos a fluidos aumentarão o volume sistólico >10 a 15% após receberem um bolus de fluido (geralmente 250 a 500 ml de cristaloides), pois estão na parte ascendente da curva de Starling. Pelo contrário, não responder a fluidos implica estar na parte plana da curva, onde os fluidos só levarão à congestão sem aumentar o volume de ejeção.

A prática padrão é realizar um teste de fluido em pacientes responsivos a fluidos que ainda estão hipoperfundidos. Um desafio de fluido consiste em um bolus de fluido, grande e rápido o suficiente, para aumentar o retorno venoso e o débito cardíaco (DC) em pacientes responsivos a fluidos e, eventualmente, melhorar a perfusão tecidual, dependendo do estado de coerência hemodinâmica (ver abaixo). O fluido é administrado como um desafio de fluido para que a resposta possa ser avaliada olhando para o alvo e a necessidade de fluidoterapia contínua verificada.

Muito poucos estudos abordaram a melhor maneira de realizar um desafio de fluidos. Um estudo recente demonstrou que um bolus mínimo de 4 ml/kg de fluido maximiza o impacto no volume sistólico. Por outro lado, a taxa de administração também é importante. O estudo FENICE descobriu que a prática mais comum na Europa é administrar 500 ml de cristaloides em 30 minutos como um desafio com fluidos (método padrão). No entanto, um desafio de fluidos mais rápido em 5 a 10 minutos pode exercer efeitos mais benéficos na perfusão tecidual por induzir um reflexo vasodilatador além do aumento do volume sistólico. T

O CONCEITO E A RELEVÂNCIA CLÍNICA DA COERÊNCIA HEMODINÂMICA NO CHOQUE SÉPTICO A coerência hemodinâmica é a condição na qual a ressuscitação das variáveis ​​macro-hemodinâmicas sistêmicas resulta em melhora concomitante do fluxo regional e microcirculatório e correção da hipoperfusão tecidual. A perda de coerência no choque séptico está associada ao aumento da disfunção orgânica e a um pior prognóstico.

A relação entre a macrocirculação e o fluxo sanguíneo regional/microcirculatório é condicionada pelo mecanismo patogênico predominante nas diferentes fases do choque séptico. Numa fase inicial, predominam a hipovolemia e a depressão do tônus ​​vascular, levando a um baixo DC e hipotensão. Um aumento no fluxo sanguíneo sistêmico induzido por fluidos e/ou vasopressores melhora o fluxo regional e microcirculatório nesta fase. Isso sugere que a macro e a microcirculação estão acopladas e devem levar a esforços sustentados para aumentar o fluxo sanguíneo sistêmico até que as variáveis ​​relacionadas à hipoperfusão sejam corrigidas.

Em estágio mais avançado, predominam o tônus ​​adrenérgico excessivo (ou vasopressores em altas doses) e a inflamação microvascular/endotelial, levando à distribuição regional anormal do fluxo e disfunção microcirculatória que pode não responder à otimização do fluxo sanguíneo sistêmico. A disfunção microvascular ocorre devido à disfunção endotelial, interações leucócitos-endotélio, distúrbios inflamatórios e de coagulação, anormalidades hemorreológicas, shunt funcional e como efeito iatrogênico de sobrecarga de fluidos/edema tecidual.

A coerência hemodinâmica é perdida neste estágio avançado, e os esforços para aumentar ainda mais o DC cardíaco com fluidos ou inodilatadores podem levar à sobrecarga de fluidos e à toxicidade de agentes vasoativos sem melhorar a perfusão tecidual.

RASTREANDO O ESTADO DE COERÊNCIA HEMODINÂMICA EM PACIENTES COM CHOQUE SÉPTICO:

Um grande risco da ressuscitação com fluidos na UTI é induzir sobrecarga de fluidos. A administração de fluidos a pacientes com choque séptico após a perda da coerência hemodinâmica pode deteriorar a oxigenação tecidual, mesmo que eles ainda respondam a fluidos em termos de função cardíaca. Esta é uma consideração muito importante. A avaliação da coerência hemodinâmica é um passo à frente em relação ao conceito de responsividade a fluidos. Este último olha para a curva da função cardíaca, mas o primeiro, em vez disso, para a relação holística entre os diferentes componentes do sistema cardiovascular.

O problema é que nenhum parâmetro estático pode prever o estado de coerência hemodinâmica e, portanto, os fluidos são abusados ​​e provavelmente contribuem para a progressão para choque refratário e morte. Esta é uma contradição fundamental na ressuscitação do choque séptico e destaca a diferença entre os conceitos de FR e coerência hemodinâmica. Por exemplo, pacientes com extravasamento capilar mantêm FR ao longo do processo porque os fluidos são rapidamente perdidos para o interstício e a grave disfunção endotelial/microcirculatória impede a reperfusão. Portanto, esses pacientes são responsivos a fluidos e desacoplados. Além disso, os médicos desesperados continuam injetando mais fluidos para tentar corrigir a hipoperfusão, o que só piora as anormalidades microcirculatórias e prejudica ainda mais a perfusão.

Somente um novo teste dinâmico poderia revelar se a macrocirculação ainda está acoplada ou não ao fluxo sanguíneo regional/microcirculatório e evitar o mau gerenciamento e a sobrecarga de fluidos, conforme declarado acima. A hipótese do AUSTRALIS é que a resposta da TRC a um único desafio rápido com fluidos pode ser usada como um novo "teste de coerência hemodinâmica". A TRC é uma espécie de ponte entre os dois mundos (macro e microcirculação), pois representa diretamente o fluxo sanguíneo sistêmico (pela falta de autorregulação) e a microcirculação. A normalização da TRC representa melhora da perfusão cutânea regional e microcirculatória secundária ao aumento do fluxo sanguíneo sistêmico e/ou diminuição reativa do tônus ​​adrenérgico, refletindo assim a coerência hemodinâmica. Pelo contrário, a não resposta da CRT após um rápido desafio com fluidos é anormal e um sinal de perda de coerência.

DETERMINANTES PATOFISIOLÓGICOS DA NÃO RESPOSTA DA CRT Existem muitas explicações possíveis sobre por que a CRT pode não responder a um aumento do volume sistólico induzido por um desafio com fluidos. Alguns desses possíveis mecanismos serão abordados no estudo proposto. O tônus ​​adrenérgico e a inflamação sistêmica e a disfunção endotelial/coagulação serão abordados por uma série de biomarcadores selecionados para fornecer uma ampla visão geral da resposta inflamatória/antiinflamatória sistêmica e da transição entre a ativação endotelial/coagulação para a disfunção estabelecida, além da visualização direta do estado microcirculatório sob a língua e avaliação da reatividade microvascular.

RELEVÂNCIA CLÍNICA DO PRESENTE ESTUDO Se a hipótese for confirmada, a resposta da TRC a um rápido desafio com fluidos poderia ser usada como um teste de coerência hemodinâmica e ajudar a evitar a administração fútil e perigosa de fluidos adicionais em pacientes não acoplados e, eventualmente, reduzir outras complicações relacionadas à iatrogenia excesso de mortalidade. A ressuscitação com fluidos poderia então ser focada em pacientes responsivos a fluidos nos quais a coerência hemodinâmica ainda está preservada, enquanto outros parâmetros de perfusão ainda não estão normalizados.

Além disso, estabelecer o estado de coerência hemodinâmica com este teste simples em ambientes pré-UTI ou com recursos limitados pode, eventualmente, auxiliar na tomada de decisões de triagem. Os não respondedores da CRT que concentram a mortalidade por choque séptico podem ser rapidamente transferidos para hospitais com instalações de UTI para monitoramento e tratamento avançados, incluindo reforço do controle de origem e, eventualmente, terapias de resgate.

No final, este estudo ajudará a posicionar a TRC, um teste gratuito, universalmente disponível e simples, não apenas como alvo principal para a ressuscitação do choque séptico, mas também como um teste dinâmico da função circulatória que pode ajudar os médicos a interpretar o estágio da evolução e ajudam a tomar decisões oportunas e críticas sobre ressuscitação volêmica além do conceito de responsividade a fluidos.

Para fins de pesquisa, a resposta do CRT é definida por "normalização do CRT" e não por "melhora do CRT, mas sem normalização", que será categorizada como não resposta do CRT. Isso porque os testes hemodinâmicos precisam ser dicotômicos para serem aplicados em um ramo de decisão. Além disso, a normalização é a única alternativa para ter certeza de que a reperfusão foi concluída. Em qualquer caso, a resposta parcial também será incluída nas análises post-hoc, e os resultados do teste não são vinculativos para os intensivistas assistentes.

OBJETIVOS E HIPÓTESE OU QUESTÕES DE PESQUISA HIPÓTESE: Em pacientes com choque séptico, a coerência hemodinâmica entre o fluxo sanguíneo sistêmico, regional e microcirculatório pode ser rastreada pela "resposta da TRC a um aumento no volume sistólico induzido por um rápido desafio com fluidos". Uma melhora paralela no fluxo sanguíneo regional, microcirculação e parâmetros relacionados à hipoperfusão deve ser esperada em respondedores à TRC como reflexo da coerência hemodinâmica preservada. A não resposta à TRC está associada a um estado inflamatório sistêmico mais grave, disfunção endotelial e microvascular e um tônus ​​adrenérgico mais elevado.

OBJETIVO GERAL: Determinar se a resposta da CRT após um rápido desafio com fluidos sinaliza um estado de coerência hemodinâmica, conforme demonstrado por uma melhora paralela no fluxo sanguíneo regional e microcirculatório em respondedores à CRT, e explorar os mecanismos fisiopatológicos associados à não resposta da CRT.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Determinar se a normalização da CRT após um aumento no volume sistólico (>10%) induzido por um rápido desafio de fluidos está associada a uma melhora paralela no fluxo sanguíneo microcirculatório regional e nas variáveis ​​de perfusão.
2. Para determinar se a taxa de desafio de fluido (rápido vs. padrão) influencia a taxa de resposta CRT.
3. Determinar se a não resposta da TRC está associada a um estado inflamatório sistêmico mais grave, disfunção endotelial e microvascular e um tônus ​​adrenérgico mais elevado.