Kapillær genopfyldningstid Respons på en hurtig væskeudfordring hos patienter med septisk chok (AUSTRALIS)

INTRODUKTION Septisk shock er forbundet med en høj dødelighedsrisiko på op til 30-60 %. Flere patogene faktorer kan føre til progressiv vævshypoperfusion i forbindelse med alvorlig systemisk inflammation. Men på trods af omfattende forskning i den bedste overvågnings- og genoplivningsstrategi er der stadig mange usikkerheder. Over-genoplivning, især ved fremkaldelse af væskeoverbelastning, kan bidrage til et værre resultat. Væskeoverbelastning opstår mere sandsynligt, når væsker administreres til patienter, der ikke reagerer på væske, men også når uhensigtsmæssige genoplivningsmål forfølges. Den systematiske brug af sengekantsteknikker til at bestemme væskerespons (FR) kan hjælpe med at undgå væskeoverbelastning. Ydermere kan yderligere skadelig væskeadministration forhindres ved at tilføje evalueringen af ​​hæmodynamisk sammenhæng parallelt eller sekventielt til FR. Yderligere forskning om dette emne er bydende nødvendigt i betragtning af ikke kun den ekstremt høje sygelighed og dødelighed af septisk shock, men også den stigende økonomiske byrde over sundhedssystemet i både udviklede og lav-/mellemindkomstlande.

KAPILLÆR REFILLTID (CRT) SOM ET MÅL FOR VÆSKEGENOPLYSNING VED SEPTISK STØD Hudens territorium mangler autoregulerende flowkontrol, og derfor forringer sympatisk aktivering hudperfusion under kredsløbsdysfunktion, et fænomen, der kan evalueres ved perifer perfusionsvurdering. Unormal perifer perfusion efter initial eller fremskreden genoplivning er forbundet med øget morbiditet og dødelighed. En kold klam hud, pletter eller langvarig CRT er blevet foreslået som triggere for væskegenoplivning hos patienter med septisk shock. Desuden er den fremragende prognose forbundet med CRT-gendannelse, dens hurtige reaktionstid på væskebelastning, dens relative enkelhed, dens tilgængelighed i ressourcebegrænsede indstillinger og dens evne til at ændre sig parallelt med perfusion af fysiologisk relevante territorier såsom hepatosplanchnic-regionen, udgør stærke grunde til at overveje CRT som et mål for væskegenoplivning hos patienter med septisk shock.

KONCEPTET AF EN VÆSKEUDFORDRING Da absolut eller relativ hypovolæmi næsten er universelt til stede ved tidligt septisk shock, starter genoplivning med væskefyldning i præ-ICU-indstillinger. Væskebelastning er hurtig administration af væsker uden nødvendigvis at overvåge responsen i realtid, når man konfronteres med alvorlig livstruende hypotension og hypoperfusion. I denne indstilling belastes sædvanligvis 20-30 ml/kg krystalloider.

Hvis kredsløbsdysfunktion ikke løses med denne indledende behandling, overføres patienterne til intensivafdelingen, hvor avanceret væskegenoplivning startes med det grundlæggende mål at øge den systemiske blodgennemstrømning. Det indledende trin er vurdering af FR. Væske-responsive patienter vil øge slagvolumen >10 til 15 % efter at have modtaget en væskebolus (normalt 250 til 500 ml krystalloider), da de er i den stigende del af Starling-kurven. Tværtimod indebærer det at være væske-ikke-reagerende at være i den flade del af kurven, hvor væsker kun vil føre til overbelastning uden at øge slagvolumen.

Standardpraksis er at udføre en væskeudfordring hos væskeresponderende patienter, som stadig er hypoperfunderet. En væskeudfordring består af en væskebolus, stor og hurtig nok, til at øge venøst ​​returløb og cardiac output (CO) hos væskeresponderende patienter og til sidst forbedre vævsperfusionen, afhængigt af status for hæmodynamisk sammenhæng (se nedenfor). Væske gives som en væskeudfordring, så respons kan vurderes ved at se på målet, og behovet for løbende væskebehandling konstateres.

Meget få undersøgelser har adresseret den bedste måde at udføre en væskeudfordring på. En nylig undersøgelse viste, at minimum 4 ml/kg væskebolus maksimerer indvirkningen på slagvolumen. På den anden side er administrationshastigheden også vigtig. FENICE-undersøgelsen viste, at den mest almindelige praksis i Europa er at administrere 500 ml krystalloider på 30 minutter som en væskeudfordring (standardmetode). Imidlertid kan en hurtigere væskepåvirkning på 5 til 10 minutter have mere gavnlige virkninger på vævsperfusion ved at inducere en vasodilatatorisk refleks ud over stigningen i slagvolumen. T

KONCEPTET OG KLINISK RELEVANS AF HEMODYNAMISK KOHÆRENS I SEPTISK STØD Hæmodynamisk sammenhæng er den tilstand, hvor genoplivning af systemiske makrohæmodynamiske variabler resulterer i samtidig forbedring af regionalt og mikrocirkulationsflow og korrektion af vævshypoperfusion. Tab af sammenhæng i septisk shock er forbundet med stigende organdysfunktion og en dårligere prognose.

Forholdet mellem makrocirkulation og regional/mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning er betinget af den dominerende patogene mekanisme i forskellige stadier af septisk shock. På et tidligt stadium dominerer hypovolæmi og vaskulær tonusdepression, hvilket fører til lav CO og hypotension. En stigning i systemisk blodgennemstrømning induceret af væsker og/eller vasopressorer forbedrer det regionale og mikrocirkulatoriske flow på dette stadium. Dette tyder på, at makro- og mikrocirkulation er koblet, og bør føre til vedvarende bestræbelser på at øge systemisk blodgennemstrømning, indtil hypoperfusionsrelaterede variabler er korrigeret.

På et mere fremskredent stadium dominerer overdreven adrenerg tonus (eller højdosis vasopressorer) og mikrovaskulær/endotelinflammation, hvilket fører til unormal regional flowfordeling og mikrocirkulatorisk dysfunktion, der muligvis ikke reagerer på systemisk blodgennemstrømningsoptimering. Mikrovaskulær dysfunktion opstår på grund af endotel dysfunktion, leukocyt-endotel interaktioner, koagulation og inflammatoriske lidelser, hæmoræologiske abnormiteter, funktionel shunting og som en iatrogen effekt af væskeoverbelastning/vævsødem.

Hæmodynamisk sammenhæng går tabt i dette fremskredne stadium, og bestræbelser på yderligere at øge hjerte-CO) med væsker eller inodilatorer kan føre til væskeoverbelastning og toksiciteten af ​​vasoaktive midler uden at forbedre vævsperfusion.

SPORING AF STATUS FOR HEMODYNAMISK KHÆRENS HOS SEPTISKE SCHOKPATIENTER:

En væsentlig risiko ved ICU-baseret væskegenoplivning er at inducere væskeoverbelastning. Indgivelse af væsker til patienter med septisk shock, efter at de har mistet hæmodynamisk sammenhæng, kan forringe vævsiltningen, selvom de stadig er væskeresponsive med hensyn til hjertefunktion. Dette er en meget vigtig overvejelse. Vurdering af hæmodynamisk sammenhæng er et skridt fremad i forhold til konceptet for væskerespons. Sidstnævnte ser på hjertefunktionskurven, men førstnævnte i stedet på det holistiske forhold mellem forskellige komponenter i det kardiovaskulære system.

Problemet er, at ingen enkelt statisk parameter kan forudsige status for hæmodynamisk sammenhæng, og derfor misbruges væsker og bidrager sandsynligvis til progression til refraktært shock og død. Dette er en grundlæggende modsætning i septisk shock-genoplivning og fremhæver forskellen mellem begreberne FR og hæmodynamisk sammenhæng. Som et eksempel bevarer patienter med kapillærlækage FR under hele processen, fordi væsker hurtigt tabes til interstitium, og den alvorlige endoteliale/mikrocirkulatoriske dysfunktion udelukker reperfusion. Så disse patienter er både væskeresponsive og ukoblede. Desuden bliver klinikere i fortvivlelse ved med at presse mere væske for at forsøge at korrigere hypoperfusion, hvilket kun forværrer mikrocirkulatoriske abnormiteter og forringer perfusionen yderligere.

Kun en ny dynamisk test kunne afsløre, om makrocirkulationen stadig er koblet eller ej til regional/mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning og forhindre fejlbehandling og væskeoverbelastning som angivet ovenfor. Hypotesen for AUSTRALIS er, at CRT-respons på en enkelt hurtig væskeudfordring kan bruges som en ny "hæmodynamisk kohærenstest." CRT er en slags bro mellem de to verdener (makro- og mikrocirkulation), da det direkte repræsenterer systemisk blodgennemstrømning (på grund af manglen på autoregulering) og mikrocirkulation. Normalisering af CRT repræsenterer en forbedring af regional og mikrocirkulatorisk hudperfusion sekundært til en stigning i systemisk blodgennemstrømning og/eller et reaktivt fald i adrenerg tonus, hvilket afspejler hæmodynamisk sammenhæng. Tværtimod er CRT-non-respons efter en hurtig væskepåvirkning unormal og et signal om tab af sammenhæng.

PATOFYSIOLOGISKE BESTEMMELSER FOR CRT IKKE-RESPONS Der er mange mulige forklaringer på, hvorfor CRT muligvis ikke reagerer på en stigning i slagvolumen induceret af en væskepåvirkning. Nogle af disse mulige mekanismer vil blive behandlet i den foreslåede undersøgelse. Adrenerg tonus og systemisk inflammation og endotel-/koagulationsdysfunktion vil blive behandlet af en række biomarkører udvalgt til at give et bredt overblik over systemisk inflammatorisk/anti-inflammatorisk respons og over overgangen mellem endotel/koagulationsaktivering til etableret dysfunktion plus direkte visualisering af mikrocirkulationsstatus under tungen og vurdering af mikrovaskulær reaktivitet.

KLINISK RELEVANS AF DEN NUVÆRENDE UNDERSØGELSE Hvis hypotesen bekræftes, kan CRT-respons på en hurtig væskeudfordring bruges som en hæmodynamisk sammenhængstest og hjælpe med at undgå nytteløs og farlig yderligere væskeadministration hos ukoblede patienter og i sidste ende reducere yderligere iatrogen-relateret overdødelighed. Væskegenoplivning kunne derefter fokuseres på væskeresponderende patienter, hvor hæmodynamisk sammenhæng stadig er bevaret, mens andre perfusionsparametre stadig ikke er normaliseret.

Desuden kunne etablering af status for hæmodynamisk sammenhæng med denne simple test i præ-ICU eller ressourcebegrænsede indstillinger i sidste ende hjælpe med at tage triage-beslutninger. CRT-non-responderere, der koncentrerer septisk shockdødelighed, kan hurtigt blive overført til hospitaler med intensivafdelinger til avanceret overvågning og behandling, herunder forstærkning af kildekontrol og i sidste ende redningsterapier.

I slutningen vil denne undersøgelse hjælpe med at positionere CRT, en omkostningsfri, universelt tilgængelig og enkel test, ikke kun som et nøglemål for septisk shock genoplivning, men også som en dynamisk test af kredsløbsfunktionen, der kan hjælpe klinikere med at fortolke stadiet af evolutionen og hjælp til at tage rettidige og kritiske beslutninger om flydende genoplivning ud over begrebet flydende reaktionsevne.

Til forskningsformål defineres CRT-respons ved "CRT-normalisering" og ikke ved "CRT-forbedring, men uden normalisering", som vil blive kategoriseret som CRT-non-respons. Dette skyldes, at hæmodynamiske test kræver at være dikotome for at blive anvendt på en beslutningsgren. Derudover er normalisering det eneste alternativ til at få sikkerhed for, at reperfusion er gennemført. Under alle omstændigheder vil delvis respons også indgå i post-hoc analyser, og resultaterne af testen er ikke af bindende karakter for tilstedeværende intensivister.

MÅL OG HYPOTESE ELLER FORSKNINGSSPØRGSMÅL HYPOTESE: Hos patienter med septisk shock kan den hæmodynamiske sammenhæng mellem systemisk, regional og mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning spores ved "CRT-respons på en stigning i slagvolumen induceret af en hurtig væskeudfordring". En parallel forbedring i regional blodgennemstrømning, mikrocirkulation og hypoperfusionsrelaterede parametre bør forventes hos CRT-respondere som afspejling af bevaret hæmodynamisk sammenhæng. CRT-non-respons er forbundet med en mere alvorlig systemisk inflammatorisk tilstand, endotel- og mikrovaskulær dysfunktion og en højere adrenerg tonus.

GENERELT MÅL: At bestemme, om CRT-respons efter en hurtig væskeudfordring signalerer en tilstand af hæmodynamisk sammenhæng, som demonstreret ved en parallel forbedring i regional og mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning i CRT-respondere, og at udforske de patofysiologiske mekanismer forbundet med CRT-non-respons.

SPECIFIKKE MÅL

1. For at bestemme, om CRT-normalisering efter en stigning i slagvolumen (>10%) induceret af en hurtig væskepåvirkning er forbundet med en parallel forbedring i regionale, mikrocirkulatoriske blodgennemstrømnings- og perfusionsvariabler.
2. For at bestemme, om hastigheden af ​​væskepåvirkning (hurtig vs. standard) påvirker CRT-responshastigheden.
3. For at bestemme, om CRT-non-respons er forbundet med en mere alvorlig systemisk inflammatorisk tilstand, endotel- og mikrovaskulær dysfunktion og en højere adrenerg tonus.