Tempo di riempimento capillare di risposta a una rapida sfida fluida nei pazienti con shock settico (AUSTRALIS)

INTRODUZIONE Lo shock settico è associato ad un alto rischio di mortalità fino al 30-60%. Molteplici fattori patogeni possono portare a una progressiva ipoperfusione tissutale nel contesto di una grave infiammazione sistemica. Tuttavia, nonostante le ricerche approfondite sulla migliore strategia di monitoraggio e rianimazione, persistono molte incertezze. L'eccessiva rianimazione, in particolare quando si induce un sovraccarico di liquidi, potrebbe contribuire a un esito peggiore. Il sovraccarico di fluidi si verifica più probabilmente quando i fluidi vengono somministrati a pazienti che non rispondono ai fluidi, ma anche quando vengono perseguiti obiettivi di rianimazione inappropriati. L'uso sistematico di tecniche al letto del paziente per determinare la reattività ai fluidi (FR) può aiutare a evitare il sovraccarico di fluidi. Inoltre, un'ulteriore somministrazione di fluidi deleteri può essere prevenuta aggiungendo la valutazione della coerenza emodinamica in parallelo o in sequenza a FR. Ulteriori ricerche su questo argomento sono indispensabili considerando non solo l'altissima morbilità e mortalità dello shock settico, ma anche il crescente onere economico sul sistema sanitario sia nei paesi sviluppati che in quelli a basso/medio reddito.

TEMPO DI RIEMPIMENTO CAPILLARE (CRT) COME OBIETTIVO PER LA RESUSCITA DEI FLUIDI NELLO SHOCK SETTICO Il territorio cutaneo manca di controllo del flusso autoregolatorio e, pertanto, l'attivazione simpatica compromette la perfusione cutanea durante la disfunzione circolatoria, un fenomeno che può essere valutato mediante valutazione della perfusione periferica. La perfusione periferica anormale dopo la rianimazione iniziale o avanzata è associata a un aumento della morbilità e della mortalità. Una pelle fredda e umida, chiazze o CRT prolungata sono stati suggeriti come trigger per la rianimazione fluida nei pazienti con shock settico. Inoltre, l'eccellente prognosi associata al recupero della CRT, il suo rapido tempo di risposta al carico di liquidi, la sua relativa semplicità, la sua disponibilità in contesti con risorse limitate e la sua capacità di cambiare parallelamente alla perfusione di territori fisiologicamente rilevanti come la regione epatosplancnica, costituiscono valide ragioni per considerare la CRT un obiettivo per la rianimazione con fluidi nei pazienti con shock settico.

IL CONCETTO DI UNA SFIDA DEI FLUIDI Poiché l'ipovolemia assoluta o relativa è quasi universalmente presente nello shock settico precoce, la rianimazione inizia con il carico di liquidi nelle impostazioni pre-ICU. Il carico di liquidi è la rapida somministrazione di liquidi senza necessariamente monitorare la risposta in tempo reale, quando si affrontano gravi ipotensione e ipoperfusione pericolose per la vita. In questa impostazione, di solito vengono caricati 20-30 ml/kg di cristalloidi.

Se la disfunzione circolatoria non viene risolta con questa gestione iniziale, i pazienti vengono trasferiti in terapia intensiva, dove viene avviata la rianimazione fluidica avanzata con l'obiettivo fondamentale di aumentare il flusso sanguigno sistemico. Il primo passo è la valutazione di FR. I pazienti che rispondono ai fluidi aumenteranno la gittata sistolica > 10-15% dopo aver ricevuto un bolo fluido (di solito da 250 a 500 ml di cristalloidi) poiché si trovano nella parte ascendente della curva di Starling. Al contrario, non rispondere ai fluidi implica trovarsi nella parte piatta della curva dove i fluidi porteranno solo alla congestione senza aumentare la gittata sistolica.

La pratica standard consiste nell'eseguire un test con fluidi in pazienti che rispondono ai fluidi e che sono ancora ipoperfusi. Un test fluido consiste in un bolo fluido, ampio e sufficientemente rapido, per aumentare il ritorno venoso e la gittata cardiaca (CO) nei pazienti che rispondono ai fluidi, e infine migliorare la perfusione tissutale, a seconda dello stato di coerenza emodinamica (vedi sotto). Il fluido viene somministrato come test fluido in modo che la risposta possa essere valutata guardando l'obiettivo e accertata la necessità di una fluidoterapia continua.

Pochissimi studi hanno affrontato il modo migliore per eseguire una sfida fluida. Uno studio recente ha dimostrato che un minimo di 4 ml/kg di bolo fluido massimizza l'impatto sulla gittata sistolica. D'altra parte, anche il tasso di somministrazione è importante. Lo studio FENICE ha rilevato che la pratica più comune in Europa è quella di somministrare 500 ml di cristalloidi in 30 minuti come challenge fluido (metodo standard). Tuttavia, una più rapida somministrazione di liquidi in 5-10 minuti potrebbe esercitare effetti più benefici sulla perfusione tissutale inducendo un riflesso vasodilatatorio oltre all'aumento della gittata sistolica. T

IL CONCETTO E LA RILEVANZA CLINICA DELLA COERENZA EMODINAMICA NELLO SHOCK SETTICO La coerenza emodinamica è la condizione in cui la rianimazione delle variabili macroemodinamiche sistemiche determina un miglioramento concomitante del flusso regionale e microcircolatorio e la correzione dell'ipoperfusione tissutale. La perdita di coerenza nello shock settico è associata ad un aumento della disfunzione d'organo e ad una prognosi peggiore.

Il rapporto tra macrocircolazione e flusso sanguigno regionale/microcircolatorio è condizionato dal meccanismo patogenetico predominante nelle diverse fasi dello shock settico. In una fase precoce, predominano l'ipovolemia e la depressione del tono vascolare, che portano a bassi livelli di CO e ipotensione. Un aumento del flusso sanguigno sistemico indotto da fluidi e/o vasopressori migliora il flusso regionale e microcircolatorio in questa fase. Ciò suggerisce che la macro e la microcircolazione sono accoppiate e dovrebbero portare a sforzi sostenuti per aumentare il flusso sanguigno sistemico fino a quando le variabili correlate all'ipoperfusione non vengono corrette.

In uno stadio più avanzato, predominano l'eccessivo tono adrenergico (o vasopressori ad alte dosi) e l'infiammazione microvascolare/endoteliale, che portano a una distribuzione anormale del flusso regionale e a disfunzioni microcircolatorie che potrebbero non rispondere all'ottimizzazione del flusso sanguigno sistemico. La disfunzione microvascolare si verifica a causa della disfunzione endoteliale, delle interazioni leucociti-endotelio, dei disturbi della coagulazione e dell'infiammazione, delle anomalie emoreologiche, dello shunt funzionale e come effetto iatrogeno del sovraccarico di fluidi/edema tissutale.

La coerenza emodinamica viene persa in questa fase avanzata e gli sforzi per aumentare ulteriormente la CO cardiaca con liquidi o inodilatatori potrebbero portare a un sovraccarico di liquidi e alla tossicità degli agenti vasoattivi senza migliorare la perfusione tissutale.

MONITORAGGIO DELLO STATO DELLA COERENZA EMODINAMICA NEI PAZIENTI CON SHOCK SETTICO:

Uno dei maggiori rischi della rianimazione con fluidi in terapia intensiva è quello di indurre un sovraccarico di fluidi. La somministrazione di fluidi a pazienti con shock settico dopo che hanno perso la coerenza emodinamica potrebbe deteriorare l'ossigenazione dei tessuti, anche se sono ancora reattivi ai fluidi in termini di funzionalità cardiaca. Questa è una considerazione molto importante. La valutazione della coerenza emodinamica è un passo avanti rispetto al concetto di reattività ai fluidi. Quest'ultimo guarda alla curva della funzione cardiaca, ma il primo invece alla relazione olistica tra le diverse componenti del sistema cardiovascolare.

Il problema è che nessun singolo parametro statico può prevedere lo stato della coerenza emodinamica e, pertanto, i fluidi vengono abusati e probabilmente contribuiscono alla progressione verso lo shock refrattario e la morte. Questa è una contraddizione fondamentale nella rianimazione da shock settico ed evidenzia la differenza tra i concetti di FR e coerenza emodinamica. Ad esempio, i pazienti con perdita capillare mantengono FR lungo il processo perché i liquidi vengono rapidamente persi nell'interstizio e la grave disfunzione endoteliale/microcircolatoria preclude la riperfusione. Quindi, questi pazienti sono entrambi sensibili ai fluidi e disaccoppiati. Inoltre, i medici disperati continuano a spingere più fluidi per cercare di correggere l'ipoperfusione, che peggiora solo le anomalie microcircolatorie e compromette ulteriormente la perfusione.

Solo un nuovo test dinamico potrebbe rivelare se la macrocircolazione è ancora accoppiata o meno al flusso sanguigno regionale/microcircolatorio e prevenire la cattiva gestione e il sovraccarico di liquidi come indicato sopra. L'ipotesi di AUSTRALIS è che la risposta CRT a un singolo test rapido di fluidi possa essere utilizzata come un nuovo "test di coerenza emodinamica". La CRT è una sorta di ponte tra i due mondi (macro e microcircolo), in quanto rappresenta direttamente il flusso sanguigno sistemico (dovuto alla mancanza di autoregolazione), e il microcircolo. La normalizzazione della CRT rappresenta un miglioramento della perfusione cutanea regionale e microcircolatoria secondaria ad un aumento del flusso sanguigno sistemico e/o una diminuzione reattiva del tono adrenergico, riflettendo così la coerenza emodinamica. Al contrario, la mancata risposta alla CRT dopo un rapido test di fluidi è anormale e un segnale di perdita di coerenza.

DETERMINANTI FISIOPATOLOGICI DELLA MANCATA RISPOSTA DELLA CRT Ci sono molte possibili spiegazioni sul motivo per cui la CRT potrebbe non rispondere a un aumento della gittata sistolica indotto da un carico di fluidi. Alcuni di questi possibili meccanismi saranno affrontati nello studio proposto. Il tono adrenergico e l'infiammazione sistemica e la disfunzione endoteliale/coagulante saranno affrontati da una serie di biomarcatori selezionati per fornire un'ampia panoramica della risposta infiammatoria/antinfiammatoria sistemica e della transizione tra l'attivazione endoteliale/coagulativa alla disfunzione stabilita, oltre alla visualizzazione diretta dello stato microcircolatorio sotto la lingua e valutazione della reattività microvascolare.

RILEVANZA CLINICA DEL PRESENTE STUDIO Se l'ipotesi è confermata, la risposta CRT a un test rapido di fluidi potrebbe essere utilizzata come test di coerenza emodinamica e contribuire a evitare l'inutile e pericolosa ulteriore somministrazione di fluidi in pazienti non accoppiati e infine a ridurre l'ulteriore somministrazione di fluidi iatrogena eccesso di mortalità. La rianimazione con fluidi potrebbe quindi essere focalizzata in pazienti che rispondono ai fluidi in cui la coerenza emodinamica è ancora preservata mentre altri parametri di perfusione non sono ancora normalizzati.

Inoltre, stabilire lo stato di coerenza emodinamica con questo semplice test in pre-ICU o in contesti con risorse limitate, potrebbe eventualmente aiutare a prendere decisioni di triage. I non-responder alla CRT che concentrano la mortalità per shock settico potrebbero essere rapidamente trasferiti in ospedali con strutture di terapia intensiva per il monitoraggio e il trattamento avanzati, incluso il rafforzamento del controllo della fonte e infine le terapie di salvataggio.

Alla fine, questo studio aiuterà a posizionare la CRT, un test gratuito, universalmente disponibile e semplice, non solo come obiettivo chiave per la rianimazione da shock settico, ma anche come test dinamico della funzione circolatoria che potrebbe aiutare i medici a interpretare lo stadio dell'evoluzione e aiutano a prendere decisioni tempestive e critiche sulla rianimazione con fluidi oltre il concetto di reattività ai fluidi.

Ai fini della ricerca, la risposta CRT è definita da "normalizzazione CRT" e non da "miglioramento CRT ma senza normalizzazione" che sarà classificato come non risposta CRT. Questo perché i test emodinamici richiedono di essere dicotomici per essere applicati su un ramo decisionale. Inoltre, la normalizzazione è l'unica alternativa per avere la certezza che la riperfusione sia stata completata. In ogni caso, anche la risposta parziale sarà inclusa nelle analisi post-hoc ei risultati del test non sono vincolanti per gli intensivisti frequentanti.

OBIETTIVI E IPOTESI O DOMANDE DI RICERCA IPOTESI: Nei pazienti con shock settico, la coerenza emodinamica tra flusso sanguigno sistemico, regionale e microcircolatorio può essere monitorata dalla "risposta CRT a un aumento della gittata sistolica indotto da una rapida sfida fluida". Ci si dovrebbe aspettare un miglioramento parallelo del flusso sanguigno regionale, della microcircolazione e dei parametri correlati all'ipoperfusione nei pazienti che rispondono alla CRT come riflesso della coerenza emodinamica preservata. La mancata risposta alla CRT è associata a uno stato infiammatorio sistemico più grave, a disfunzione endoteliale e microvascolare e a un tono adrenergico più elevato.

OBIETTIVO GENERALE: Determinare se la risposta CRT dopo una rapida sfida fluida segnala uno stato di coerenza emodinamica come dimostrato da un parallelo miglioramento del flusso sanguigno regionale e microcircolatorio nei pazienti CRT-responder, ed esplorare i meccanismi fisiopatologici associati alla mancata risposta CRT.

OBIETTIVI SPECIFICI

1. Determinare se la normalizzazione della CRT dopo un aumento della gittata sistolica (> 10%) indotta da una rapida somministrazione di fluidi è associata a un miglioramento parallelo delle variabili del flusso sanguigno regionale, microcircolatorio e della perfusione.
2. Per determinare se il tasso di sfida fluida (rapido rispetto a standard) influenza il tasso di risposta CRT.
3. Per determinare se la mancata risposta alla CRT è associata a uno stato infiammatorio sistemico più grave, disfunzione endoteliale e microvascolare e un tono adrenergico più elevato.