Reaktion der Kapillarnachfüllzeit auf eine schnelle Flüssigkeitsbelastung bei Patienten mit septischem Schock (AUSTRALIS)

EINFÜHRUNG Der septische Schock ist mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko von bis zu 30-60 % verbunden. Mehrere pathogene Faktoren können im Rahmen einer schweren systemischen Entzündung zu einer fortschreitenden Minderdurchblutung des Gewebes führen. Trotz umfangreicher Forschung zur besten Überwachungs- und Wiederbelebungsstrategie bestehen jedoch weiterhin viele Unsicherheiten. Eine übermäßige Reanimation, insbesondere wenn eine Flüssigkeitsüberladung herbeigeführt wird, kann zu einem schlechteren Ergebnis beitragen. Eine Flüssigkeitsüberlastung tritt eher auf, wenn Flüssigkeiten Patienten verabreicht werden, die auf Flüssigkeit nicht ansprechen, aber auch, wenn unangemessene Reanimationsziele verfolgt werden. Der systematische Einsatz von bettseitigen Techniken zur Bestimmung der Flüssigkeitsreagibilität (FR) kann helfen, eine Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden. Darüber hinaus kann eine weitere schädliche Flüssigkeitsverabreichung verhindert werden, indem die Auswertung der hämodynamischen Kohärenz parallel oder sequentiell zu FR hinzugefügt wird. Weitere Forschung zu diesem Thema ist zwingend erforderlich, wenn man nicht nur die extrem hohe Morbidität und Mortalität des septischen Schocks berücksichtigt, sondern auch die zunehmende wirtschaftliche Belastung des Gesundheitssystems sowohl in Industrieländern als auch in Ländern mit niedrigem/mittlerem Einkommen.

CAPILLARY REFILL TIME (CRT) ALS ZIEL FÜR DIE FLÜSSIGKEITSWIEDERBELEBUNG BEI SEPTISCHEM SCHOCK Dem Hautgebiet mangelt es an autoregulatorischer Flusskontrolle, und daher beeinträchtigt die sympathische Aktivierung die Hautperfusion während einer Kreislaufstörung, ein Phänomen, das durch periphere Perfusionsbewertung bewertet werden kann. Abnormale periphere Durchblutung nach anfänglicher oder fortgeschrittener Wiederbelebung ist mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden. Eine kalte, feuchte Haut, Sprenkel oder eine verlängerte CRT wurden als Auslöser für eine Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit septischem Schock vorgeschlagen. Darüber hinaus sind die mit der CRT-Erholung verbundene hervorragende Prognose, ihre schnelle Reaktionszeit auf Flüssigkeitsbelastung, ihre relative Einfachheit, ihre Verfügbarkeit in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen und ihre Fähigkeit, sich parallel zur Perfusion physiologisch relevanter Gebiete wie der hepatosplanchnischen Region zu ändern, sind starke Gründe, CRT als Ziel für die Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit septischem Schock in Betracht zu ziehen.

DAS KONZEPT EINER FLÜSSIGKEITSAUFGABE Da bei einem frühen septischen Schock fast immer eine absolute oder relative Hypovolämie auftritt, beginnt die Wiederbelebung mit einer Flüssigkeitszufuhr vor der Intensivstation. Flüssigkeitsbelastung ist die schnelle Verabreichung von Flüssigkeiten, ohne dass die Reaktion notwendigerweise in Echtzeit überwacht wird, wenn eine schwere lebensbedrohliche Hypotonie und Hypoperfusion vorliegt. In dieser Einstellung werden normalerweise 20–30 ml/kg Kristalloide geladen.

Wenn die Kreislaufstörung mit dieser anfänglichen Behandlung nicht behoben werden kann, werden die Patienten auf die Intensivstation verlegt, wo eine erweiterte Flüssigkeitsreanimation mit dem grundlegenden Ziel begonnen wird, den systemischen Blutfluss zu erhöhen. Der erste Schritt ist die Beurteilung von FR. Patienten, die auf Flüssigkeit reagieren, erhöhen das Schlagvolumen um > 10 bis 15 %, nachdem sie einen Flüssigkeitsbolus (normalerweise 250 bis 500 ml Kristalloide) erhalten haben, da sie sich im ansteigenden Teil der Starling-Kurve befinden. Auf Flüssigkeit zu reagieren bedeutet im Gegenteil, sich im flachen Teil der Kurve zu befinden, wo Flüssigkeiten nur zu einer Stauung führen, ohne das Schlagvolumen zu erhöhen.

Die Standardpraxis besteht darin, bei flüssigkeitsempfindlichen Patienten, die immer noch unterperfundiert sind, eine Flüssigkeitsprovokation durchzuführen. Eine Flüssigkeitsprovokation besteht aus einem Flüssigkeitsbolus, der groß und schnell genug ist, um den venösen Rückfluss und das Herzzeitvolumen (CO) bei Patienten zu erhöhen, die auf Flüssigkeiten reagieren, und schließlich die Gewebeperfusion zu verbessern, abhängig vom Status der hämodynamischen Kohärenz (siehe unten). Flüssigkeit wird als Flüssigkeitsprovokation verabreicht, damit die Reaktion anhand des Ziels beurteilt und die Notwendigkeit einer fortlaufenden Flüssigkeitstherapie festgestellt werden kann.

Nur sehr wenige Studien haben sich mit der besten Art und Weise befasst, eine Flüssigkeits-Challenge durchzuführen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass ein Flüssigkeitsbolus von mindestens 4 ml/kg die Wirkung auf das Schlagvolumen maximiert. Andererseits ist auch die Verabreichungsrate wichtig. Die FENICE-Studie ergab, dass die üblichste Praxis in Europa darin besteht, 500 ml Kristalloide in 30 Minuten als Flüssigkeitsprovokation zu verabreichen (Standardmethode). Eine schnellere Flüssigkeitsbelastung in 5 bis 10 Minuten könnte jedoch vorteilhaftere Wirkungen auf die Gewebedurchblutung ausüben, indem zusätzlich zur Erhöhung des Schlagvolumens ein vasodilatatorischer Reflex induziert wird. T

DAS KONZEPT UND DIE KLINISCHE RELEVANZ DER HÄMODYNAMISCHEN KOHÄRENZ BEI SEPTISCHEM SCHOCK Hämodynamische Kohärenz ist der Zustand, bei dem die Wiederbelebung systemischer makrohämodynamischer Variablen zu einer gleichzeitigen Verbesserung des regionalen und mikrozirkulatorischen Flusses und zur Korrektur der Gewebe-Hypoperfusion führt. Der Kohärenzverlust beim septischen Schock ist mit einer zunehmenden Organdysfunktion und einer schlechteren Prognose verbunden.

Die Beziehung zwischen Makrozirkulation und regionaler/mikrozirkulatorischer Durchblutung wird durch den vorherrschenden pathogenen Mechanismus in verschiedenen Stadien des septischen Schocks konditioniert. In einem frühen Stadium überwiegen Hypovolämie und Gefäßtonusdepression, was zu niedrigem CO und Hypotonie führt. Eine durch Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren induzierte Erhöhung des systemischen Blutflusses verbessert in diesem Stadium den regionalen und mikrozirkulatorischen Fluss. Dies deutet darauf hin, dass Makro- und Mikrozirkulation gekoppelt sind, und sollte zu anhaltenden Bemühungen führen, den systemischen Blutfluss zu erhöhen, bis hypoperfusionsbezogene Variablen korrigiert sind.

In einem fortgeschritteneren Stadium überwiegen ein übermäßiger adrenerger Tonus (oder hochdosierte Vasopressoren) und eine mikrovaskuläre/endotheliale Entzündung, was zu einer abnormalen regionalen Flussverteilung und einer mikrozirkulatorischen Dysfunktion führt, die möglicherweise nicht auf eine Optimierung des systemischen Blutflusses anspricht. Eine mikrovaskuläre Dysfunktion tritt aufgrund einer endothelialen Dysfunktion, Leukozyten-Endothel-Wechselwirkungen, Gerinnungs- und Entzündungsstörungen, hämorheologischen Anomalien, funktionellem Shunt und als iatrogene Wirkung von Flüssigkeitsüberladung/Gewebeödem auf.

Die hämodynamische Kohärenz geht in diesem fortgeschrittenen Stadium verloren, und Bemühungen zur weiteren Erhöhung des kardialen CO2 mit Flüssigkeiten oder Inodilatatoren können zu einer Flüssigkeitsüberlastung und der Toxizität vasoaktiver Wirkstoffe führen, ohne die Gewebedurchblutung zu verbessern.

VERFOLGUNG DES STATUS DER HÄMODYNAMISCHEN KOHÄRENZ BEI PATIENTEN MIT SEPTISCHEM SCHOCK:

Ein Hauptrisiko der Flüssigkeitswiederbelebung auf der Intensivstation besteht darin, eine Flüssigkeitsüberladung zu induzieren. Die Verabreichung von Flüssigkeiten an Patienten mit septischem Schock, nachdem sie die hämodynamische Kohärenz verloren haben, könnte die Sauerstoffversorgung des Gewebes verschlechtern, selbst wenn sie in Bezug auf die Herzfunktion immer noch auf Flüssigkeiten ansprechen. Dies ist eine sehr wichtige Überlegung. Die Beurteilung der hämodynamischen Kohärenz ist ein Fortschritt gegenüber dem Konzept der Flüssigkeitsreaktivität. Letztere betrachtet die Herzfunktionskurve, erstere hingegen die ganzheitliche Beziehung zwischen verschiedenen Komponenten des Herz-Kreislauf-Systems.

Das Problem besteht darin, dass kein einzelner statischer Parameter den Status der hämodynamischen Kohärenz vorhersagen kann, und daher werden Flüssigkeiten missbraucht und tragen wahrscheinlich zum Fortschreiten des refraktären Schocks und zum Tod bei. Dies ist ein grundlegender Widerspruch in der septischen Schockwiederbelebung und unterstreicht den Unterschied zwischen den Konzepten der FR und der hämodynamischen Kohärenz. Beispielsweise behalten Patienten mit Kapillarleck FR während des gesamten Prozesses bei, da Flüssigkeiten schnell an das Interstitium verloren gehen und die schwere endotheliale/mikrozirkulatorische Dysfunktion eine Reperfusion ausschließt. Diese Patienten sind also sowohl flüssigkeitsempfindlich als auch entkoppelt. Darüber hinaus drängen Kliniker in Verzweiflung immer mehr Flüssigkeiten, um zu versuchen, die Hypoperfusion zu korrigieren, was die Mikrozirkulationsanomalien nur verschlimmert und die Perfusion weiter beeinträchtigt.

Nur ein neuartiger dynamischer Test könnte zeigen, ob die Makrozirkulation immer noch an den regionalen/mikrozirkulatorischen Blutfluss gekoppelt ist oder nicht, und Missmanagement und Flüssigkeitsüberlastung, wie oben erwähnt, verhindern. Die Hypothese von AUSTRALIS ist, dass die CRT-Reaktion auf eine einzelne schnelle Flüssigkeitsprovokation als neuartiger „hämodynamischer Kohärenztest“ verwendet werden kann. CRT ist eine Art Brücke zwischen den beiden Welten (Makro- und Mikrozirkulation), da sie direkt den systemischen Blutfluss (aufgrund der fehlenden Autoregulation) und die Mikrozirkulation darstellt. Die Normalisierung der CRT stellt eine Verbesserung der regionalen und mikrozirkulatorischen Hautdurchblutung dar, die sekundär zu einer Erhöhung des systemischen Blutflusses und/oder einer reaktiven Abnahme des adrenergen Tonus ist, wodurch die hämodynamische Kohärenz widergespiegelt wird. Im Gegensatz dazu ist CRT Non-Response nach einer schnellen Flüssigkeitsprovokation abnormal und ein Signal für Kohärenzverlust.

PATHOPHYSIOLOGISCHE DETERMINANTEN DES NICHTANTWORTS VON CRT Es gibt viele mögliche Erklärungen dafür, warum CRT möglicherweise nicht auf eine Erhöhung des Schlagvolumens anspricht, die durch eine Flüssigkeitsprovokation verursacht wird. Einige dieser möglichen Mechanismen werden in der vorgeschlagenen Studie behandelt. Adrenerge Tonus und systemische Entzündung sowie Endothel-/Gerinnungsstörung werden durch eine Reihe von Biomarkern behandelt, die ausgewählt wurden, um einen breiten Überblick über die systemische Entzündungs-/entzündungshemmende Reaktion und den Übergang zwischen Endothel-/Gerinnungsaktivierung zu bestehender Dysfunktion sowie eine direkte Visualisierung zu bieten des mikrozirkulatorischen Status unter der Zunge und Beurteilung der mikrovaskulären Reaktivität.

KLINISCHE RELEVANZ DER VORLIEGENDEN STUDIE Wenn sich die Hypothese bestätigt, könnte die CRT-Reaktion auf eine schnelle Flüssigkeitsprovokation als hämodynamischer Kohärenztest verwendet werden und dabei helfen, eine vergebliche und gefährliche weitere Flüssigkeitszufuhr bei ungekoppelten Patienten zu vermeiden und schließlich zusätzliche iatrogene Ursachen zu reduzieren Übersterblichkeit. Die Wiederbelebung mit Flüssigkeit könnte dann auf Patienten konzentriert werden, die auf Flüssigkeit reagieren, bei denen die hämodynamische Kohärenz noch erhalten ist, während andere Perfusionsparameter noch nicht normalisiert sind.

Darüber hinaus könnte die Feststellung des Status der hämodynamischen Kohärenz mit diesem einfachen Test vor der Intensivstation oder in ressourcenbeschränkten Umgebungen letztendlich bei der Entscheidungsfindung helfen. CRT-Non-Responder, die sich auf die Sterblichkeit durch septischen Schock konzentrieren, könnten zur erweiterten Überwachung und Behandlung, einschließlich der Verstärkung der Quellenkontrolle und schließlich Rettungstherapien, schnell in Krankenhäuser mit Intensivstationen verlegt werden.

Am Ende wird diese Studie dazu beitragen, CRT, einen kostenlosen, universell verfügbaren und einfachen Test, nicht nur als Schlüsselziel für die Reanimation mit septischem Schock zu positionieren, sondern auch als dynamischen Test der Kreislauffunktion, der Klinikern helfen könnte, das Stadium zu interpretieren der Evolution und helfen, rechtzeitige und kritische Entscheidungen zur Flüssigkeitsreanimation zu treffen, die über das Konzept der Flüssigkeitsreaktivität hinausgehen.

Für Forschungszwecke wird das CRT-Ansprechen durch „CRT-Normalisierung“ definiert und nicht durch „CRT-Verbesserung, aber ohne Normalisierung“, was als CRT-Non-Response kategorisiert wird. Dies liegt daran, dass hämodynamische Tests dichotom sein müssen, um auf einen Entscheidungszweig angewendet zu werden. Darüber hinaus ist die Normalisierung die einzige Alternative, um Gewissheit zu erlangen, dass die Reperfusion abgeschlossen ist. Partial Response werden in jedem Fall auch in Post-hoc-Analysen miteinbezogen, und die Testergebnisse sind für die behandelnden Intensivmediziner nicht bindend.

ZIELE UND HYPOTHESE ODER FORSCHUNGSFRAGEN HYPOTHESE: Bei Patienten mit septischem Schock kann die hämodynamische Kohärenz zwischen systemischem, regionalem und mikrozirkulatorischem Blutfluss durch „CRT-Antwort auf eine durch eine schnelle Flüssigkeitsbelastung induzierte Zunahme des Schlagvolumens“ verfolgt werden. Eine parallele Verbesserung des regionalen Blutflusses, der Mikrozirkulation und der Parameter im Zusammenhang mit Hypoperfusion sollte bei CRT-Respondern als Spiegelbild der erhaltenen hämodynamischen Kohärenz erwartet werden. CRT Non-Response ist mit einem schwereren systemischen Entzündungszustand, endothelialer und mikrovaskulärer Dysfunktion und einem höheren adrenergen Tonus verbunden.

ALLGEMEINES ZIEL: Bestimmen, ob das CRT-Ansprechen nach einer schnellen Flüssigkeitsprovokation einen Zustand hämodynamischer Kohärenz signalisiert, wie durch eine parallele Verbesserung des regionalen und mikrozirkulatorischen Blutflusses bei CRT-Respondern gezeigt wird, und Erforschen der pathophysiologischen Mechanismen im Zusammenhang mit CRT-Nichtansprechen.

BESTIMMTE ZIELE

1. Bestimmung, ob eine CRT-Normalisierung nach einer Erhöhung des Schlagvolumens (>10 %), die durch eine schnelle Flüssigkeitsprovokation induziert wurde, mit einer parallelen Verbesserung der regionalen mikrozirkulatorischen Durchblutung und der Perfusionsvariablen verbunden ist.
2. Um zu bestimmen, ob die Rate der Flüssigkeitsprovokation (schnell vs. Standard) die CRT-Ansprechrate beeinflusst.
3. Um zu bestimmen, ob CRT Non-Response mit einem schwereren systemischen Entzündungszustand, endothelialer und mikrovaskulärer Dysfunktion und einem höheren adrenergen Tonus verbunden ist.