Reakcja w czasie napełniania naczyń włosowatych na szybką prowokację płynami u pacjentów ze wstrząsem septycznym (AUSTRALIS)

WPROWADZENIE Wstrząs septyczny wiąże się z dużym ryzykiem zgonu, sięgającym 30-60%. Wiele czynników patogennych może prowadzić do postępującej hipoperfuzji tkanek w kontekście ciężkiego ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Jednak pomimo szeroko zakrojonych badań nad najlepszą strategią monitorowania i resuscytacji utrzymuje się wiele niejasności. Nadmierna resuscytacja, szczególnie w przypadku wywołania przeciążenia płynami, może przyczynić się do gorszego wyniku. Przeciążenie płynami jest bardziej prawdopodobne, gdy płyny są podawane pacjentom niereagującym na płyny, ale także wtedy, gdy dąży się do niewłaściwych celów resuscytacji. Systematyczne stosowanie technik przyłóżkowych do określania reaktywności płynów (FR) może pomóc w uniknięciu przeciążenia płynami. Ponadto dalszemu szkodliwemu podawaniu płynów można zapobiec, dodając ocenę koherencji hemodynamicznej równolegle lub sekwencyjnie do FR. Dalsze badania na ten temat są konieczne, biorąc pod uwagę nie tylko niezwykle wysoką zachorowalność i śmiertelność wstrząsu septycznego, ale także rosnące obciążenie ekonomiczne systemu opieki zdrowotnej zarówno w krajach rozwiniętych, jak i krajach o niskich/średnich dochodach.

CZAS NAPEŁNIANIA KAPILARNEGO (CRT) JAKO CEL RESUSCYTACJI PŁYNOWEJ WE WSTRZĄSIE SEPTYCZNYM Skóra nie posiada autoregulacji kontroli przepływu, a zatem aktywacja układu współczulnego upośledza perfuzję skóry podczas dysfunkcji krążenia, co można ocenić na podstawie oceny perfuzji obwodowej. Nieprawidłowa perfuzja obwodowa po wstępnej lub zaawansowanej resuscytacji wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Sugeruje się, że zimna, lepka skóra, cętki lub długotrwała CRT powodują resuscytację płynową u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Co więcej, doskonałe rokowanie związane z wyzdrowieniem CRT, jego szybki czas reakcji na obciążenie płynami, jego względna prostota, dostępność w warunkach ograniczonych zasobów oraz zdolność do zmiany równolegle z perfuzją fizjologicznie istotnych terytoriów, takich jak region wątrobowo-płytkowy, stanowią mocne powody, aby rozważyć CRT jako cel resuscytacji płynowej u pacjentów we wstrząsie septycznym.

KONCEPCJA WYZWANIA Z PŁYNAMI Ponieważ bezwzględna lub względna hipowolemia prawie zawsze występuje we wczesnym wstrząsie septycznym, resuscytacja rozpoczyna się od podania płynów w warunkach poprzedzających OIOM. Obciążenie płynami to szybkie podawanie płynów bez konieczności monitorowania odpowiedzi w czasie rzeczywistym, w obliczu ciężkiego, zagrażającego życiu niedociśnienia i hipoperfuzji. W tym ustawieniu ładuje się zwykle 20-30 ml/kg krystaloidów.

Jeśli dysfunkcja krążenia nie zostanie rozwiązana dzięki takiemu wstępnemu leczeniu, pacjenci są kierowani na OIT, gdzie rozpoczyna się zaawansowaną resuscytację płynową, której podstawowym celem jest zwiększenie ogólnoustrojowego przepływu krwi. Pierwszym krokiem jest ocena FR. Pacjenci reagujący na płyny zwiększą objętość wyrzutową o >10 do 15% po otrzymaniu bolusa płynów (zwykle 250 do 500 ml krystaloidów), ponieważ znajdują się we wznoszącej się części krzywej Starlinga. Wręcz przeciwnie, brak reakcji na płyny oznacza znajdowanie się w płaskiej części krzywej, gdzie płyny doprowadzą jedynie do przekrwienia bez zwiększania objętości wyrzutowej.

Standardową praktyką jest wykonanie prowokacji płynowej u pacjenta reagującego na płyny, u którego nadal występuje hipoperfuzja. Prowokacja płynowa składa się z bolusa płynów, wystarczająco dużego i szybkiego, aby zwiększyć powrót żylny i pojemność minutową serca (CO) u pacjentów reagujących na płyny i ostatecznie poprawić perfuzję tkanek, w zależności od stanu spójności hemodynamicznej (patrz poniżej). Płyn podaje się jako prowokację płynową, aby można było ocenić odpowiedź patrząc na cel i ustalić potrzebę ciągłej terapii płynowej.

Bardzo niewiele badań dotyczyło najlepszego sposobu wykonania prowokacji płynowej. Niedawne badanie wykazało, że co najmniej 4 ml/kg płynu w bolusie maksymalizuje wpływ na objętość wyrzutową. Z drugiej strony ważna jest również szybkość podawania. Badanie FENICE wykazało, że najpowszechniejszą praktyką w Europie jest podawanie 500 ml krystaloidów w ciągu 30 minut w ramach prowokacji płynowej (metoda standardowa). Jednak szybsze podanie płynów w ciągu 5 do 10 minut może wywierać korzystniejszy wpływ na perfuzję tkanek poprzez wywołanie odruchu rozszerzającego naczynia oprócz zwiększenia objętości wyrzutowej. T

KONCEPCJA I ZNACZENIE KLINICZNE KOHERENCJI HEMODYNAMICZNEJ WE WSTRZĄSIE SEPTYCZNYM Koherencja hemodynamiczna to stan, w którym resuscytacja ogólnoustrojowych zmiennych makrohemodynamicznych skutkuje jednoczesną poprawą przepływu regionalnego i mikrokrążenia oraz wyrównaniem hipoperfuzji tkankowej. Utrata koherencji we wstrząsie septycznym wiąże się z narastającą dysfunkcją narządową i gorszym rokowaniem.

Związek między makrokrążeniem a regionalnym/mikrokrążeniowym przepływem krwi jest uwarunkowany dominującym mechanizmem patogenetycznym w różnych stadiach wstrząsu septycznego. We wczesnym stadium dominuje hipowolemia i obniżenie napięcia naczyniowego, co prowadzi do niskiego poziomu CO2 i niedociśnienia. Zwiększenie ogólnoustrojowego przepływu krwi wywołane przez płyny i/lub wazopresory poprawia na tym etapie przepływ regionalny i mikrokrążenie. Sugeruje to, że makro- i mikrokrążenie są sprzężone i powinno prowadzić do ciągłych wysiłków w celu zwiększenia ogólnoustrojowego przepływu krwi do czasu skorygowania zmiennych związanych z hipoperfuzją.

Na bardziej zaawansowanym etapie przeważa nadmierne napięcie adrenergiczne (lub wysokie dawki wazopresorów) i zapalenie mikronaczyniowe/śródbłonka, co prowadzi do nieprawidłowej regionalnej dystrybucji przepływu i dysfunkcji mikrokrążenia, które mogą nie reagować na ogólnoustrojową optymalizację przepływu krwi. Dysfunkcja mikrokrążenia występuje z powodu dysfunkcji śródbłonka, interakcji leukocyt-śródbłonek, zaburzeń krzepnięcia i stanów zapalnych, nieprawidłowości hemoreologicznych, funkcjonalnego przecieku oraz jako jatrogenny efekt przeciążenia płynami/obrzęku tkanek.

Spójność hemodynamiczna jest tracona w tym zaawansowanym stadium, a wysiłki mające na celu dalsze zwiększenie CO2 serca za pomocą płynów lub inodilatorów mogą prowadzić do przeciążenia płynami i toksyczności środków wazoaktywnych bez poprawy perfuzji tkanek.

ŚLEDZENIE STANU SPÓJNOŚCI HEMODYNAMICZNEJ U PACJENTÓW WSTRZĄSU SEPTYCZNEGO:

Głównym ryzykiem związanym z resuscytacją płynową na OIT jest wywołanie przeciążenia płynami. Podawanie płynów pacjentom we wstrząsie septycznym po utracie spójności hemodynamicznej może pogorszyć utlenowanie tkanek, nawet jeśli nadal reagują na płyny pod względem funkcji serca. To bardzo ważna kwestia. Ocena koherencji hemodynamicznej jest krokiem naprzód w stosunku do koncepcji odpowiedzi płynowej. Ten ostatni dotyczy krzywej funkcji serca, ale ten pierwszy zamiast całościowego związku między różnymi składnikami układu sercowo-naczyniowego.

Problem polega na tym, że żaden pojedynczy parametr statyczny nie może przewidzieć stanu spójności hemodynamicznej, a zatem płyny są nadużywane i prawdopodobnie przyczyniają się do progresji do opornego na leczenie wstrząsu i śmierci. Jest to podstawowa sprzeczność w resuscytacji we wstrząsie septycznym i podkreśla różnicę między koncepcją FR a koherencją hemodynamiczną. Na przykład pacjenci z przeciekiem naczyń włosowatych utrzymują FR podczas tego procesu, ponieważ płyny są szybko tracone do tkanki śródmiąższowej, a ciężka dysfunkcja śródbłonka/mikrokrążenia uniemożliwia reperfuzję. Ci pacjenci są zarówno wrażliwi na płyny, jak i niezwiązani. Co więcej, zrozpaczeni klinicyści wciąż pompują więcej płynów, próbując skorygować hipoperfuzję, co tylko pogarsza nieprawidłowości w mikrokrążeniu i jeszcze bardziej upośledza perfuzję.

Tylko nowatorski test dynamiczny mógłby ujawnić, czy makrokrążenie jest nadal sprzężone z regionalnym/mikrokrążeniowym przepływem krwi, i zapobiec niewłaściwemu zarządzaniu i przeciążeniu płynami, jak stwierdzono powyżej. Hipoteza projektu AUSTRALIS jest taka, że ​​odpowiedź CRT na pojedynczą szybką prowokację płynami można wykorzystać jako nowy „test koherencji hemodynamicznej”. CRT jest swoistym pomostem między dwoma światami (makro- i mikrokrążeniem), ponieważ bezpośrednio reprezentuje układowy przepływ krwi (ze względu na brak autoregulacji) i mikrokrążenie. Normalizacja CRT oznacza poprawę regionalnej i mikrokrążeniowej perfuzji skóry wtórną do zwiększenia ogólnoustrojowego przepływu krwi i/lub reaktywnego zmniejszenia napięcia adrenergicznego, co odzwierciedla spójność hemodynamiczną. Wręcz przeciwnie, brak odpowiedzi na CRT po szybkiej prowokacji płynowej jest nieprawidłowy i świadczy o utracie spójności.

PATOFIZJOLOGICZNE UWARUNKOWANIA BRAKU ODPOWIEDZI CRT Istnieje wiele możliwych wyjaśnień, dlaczego CRT może nie reagować na zwiększenie objętości wyrzutowej wywołane prowokacją płynami. Niektóre z tych możliwych mechanizmów zostaną omówione w proponowanym badaniu. Napięcie adrenergiczne i stany zapalne ogólnoustrojowe oraz dysfunkcja śródbłonka/krzepnięcia zostaną uwzględnione za pomocą serii biomarkerów wybranych w celu zapewnienia szerokiego przeglądu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej/przeciwzapalnej oraz przejścia między aktywacją śródbłonka/krzepnięcia do ustalonej dysfunkcji, a także bezpośredniej wizualizacji stanu mikrokrążenia pod językiem oraz ocenę reaktywności mikrokrążenia.

ZNACZENIE KLINICZNE NINIEJSZEGO BADANIA Jeśli hipoteza zostanie potwierdzona, odpowiedź CRT na szybką prowokację płynową może być wykorzystana jako test koherencji hemodynamicznej i pomoże uniknąć daremnego i niebezpiecznego dalszego podawania płynów u pacjentów niezwiązanych, a ostatecznie zmniejszyć dodatkowe jatrogenne nadmierna śmiertelność. Resuscytacja płynowa mogłaby wówczas koncentrować się na pacjentach reagujących na płyny, u których spójność hemodynamiczna jest nadal zachowana, podczas gdy inne parametry perfuzji nadal nie są znormalizowane.

Ponadto ustalenie stanu spójności hemodynamicznej za pomocą tego prostego testu w warunkach poprzedzających OIOM lub w warunkach ograniczonych zasobów może ostatecznie pomóc w podjęciu decyzji o segregacji. Osoby niereagujące na CRT, które koncentrują się na śmiertelności we wstrząsie septycznym, mogą zostać szybko przeniesione do szpitali z oddziałami intensywnej terapii w celu zaawansowanego monitorowania i leczenia, w tym wzmocnienia kontroli źródła i ostatecznie terapii ratunkowych.

Na koniec badanie to pomoże umieścić CRT, bezkosztowy, powszechnie dostępny i prosty test, nie tylko jako kluczowy cel resuscytacji we wstrząsie septycznym, ale także jako dynamiczny test funkcji krążenia, który może pomóc klinicystom w interpretacji stopnia zaawansowania ewolucji i pomóc w podejmowaniu szybkich i krytycznych decyzji dotyczących resuscytacji płynowej, wykraczających poza koncepcję reaktywności płynowej.

Dla celów badawczych odpowiedź CRT jest definiowana jako „normalizacja CRT”, a nie „poprawa CRT, ale bez normalizacji”, co zostanie sklasyfikowane jako brak odpowiedzi CRT. Dzieje się tak, ponieważ testy hemodynamiczne wymagają dychotomii, aby można je było zastosować w gałęzi decyzyjnej. Ponadto normalizacja jest jedyną alternatywą pozwalającą uzyskać pewność, że reperfuzja została zakończona. W każdym razie częściowa odpowiedź zostanie również uwzględniona w analizach post-hoc, a wyniki testu nie mają charakteru wiążącego dla uczęszczających na zajęcia intensywistów.

CELE I HIPOTEZA LUB PYTANIA BADAWCZE HIPOTEZA: U pacjentów ze wstrząsem septycznym spójność hemodynamiczna między ogólnoustrojowym, regionalnym i mikrokrążeniowym przepływem krwi może być śledzona poprzez „reakcję CRT na zwiększenie objętości wyrzutowej wywołane szybkim prowokacją płynami”. Równolegle należy spodziewać się poprawy regionalnych parametrów przepływu krwi, mikrokrążenia i hipoperfuzji u pacjentów reagujących na CRT jako odzwierciedlenia zachowanej spójności hemodynamicznej. Brak odpowiedzi na CRT wiąże się z cięższym ogólnoustrojowym stanem zapalnym, dysfunkcją śródbłonka i mikrokrążenia oraz wyższym napięciem adrenergicznym.

CEL OGÓLNY: Określenie, czy odpowiedź CRT po szybkiej prowokacji płynowej sygnalizuje stan spójności hemodynamicznej, na co wskazuje równoległa poprawa regionalnego i mikrokrążeniowego przepływu krwi u osób reagujących na CRT, oraz zbadanie mechanizmów patofizjologicznych związanych z brakiem odpowiedzi na CRT.

KONKRETNE CELE

1. Określenie, czy normalizacja CRT po zwiększeniu objętości wyrzutowej (>10%) wywołanej szybkim prowokacją płynami wiąże się z równoległą poprawą regionalnego przepływu krwi w mikrokrążeniu i parametrów perfuzji.
2. Aby określić, czy szybkość prowokacji płynowej (szybka vs. standardowa) wpływa na częstość odpowiedzi na CRT.
3. Aby określić, czy brak odpowiedzi na CRT jest związany z cięższym ogólnoustrojowym stanem zapalnym, dysfunkcją śródbłonka i mikrokrążenia oraz wyższym napięciem adrenergicznym.