Klinická studie o adherenci a účinnosti různých dávek aktivního železa u subjektů rezistentních na léčbu

Více než 2.2. miliarda lidí na celém světě má anémii a polovina této zátěže je způsobena nedostatkem železa [Lopez 2016]. Nejčastějšími příčinami nedostatku železa jsou nedostatečný příjem, špatná absorpce železa [Stoffel 2017] a ztráta krve, například v důsledku menstruace [Směrnice Světové zdravotnické organizace: Denní suplementace železem u dospělých žen a dospívajících dívek; Ženeva 2016, Low 2016]. Suplementace perorálním železem je dobře zavedena pro prevenci a léčbu anémie z nedostatku železa a pro podporu obnovy hladin železa a hemoglobinu po ztrátě krve nebo darování krve [Low 2016, McNamee 2013]. Fortifikace železem a perorální doplňky železa jsou však často omezeny špatnou absorpcí a špatnou snášenlivostí [Munoz 2009]. Síran železnatý je považován za zlatý standard a jedinou perorální formu železa na seznamu esenciálních léků WHO, přesto má částečnou absorpci pouze 16%-21% z denních nebo alternativních denních dávek [Stoffel et al 2017]. Je také špatně tolerován a u většiny pacientů způsobuje nežádoucí účinky na GI [Pereira 2014]. To má za následek špatnou adherenci až u 50 % uživatelů, významný nutriční deficit a selhání léčby [Tolkien 2015]

Již dříve jsme hodnotili formulaci mikrokuliček síranu železnatého v matrici denaturovaného syrovátkového proteinu (WP) při denní dávce elementárního železa 25 mg denně, uváděné na trh jako Active Iron, ve srovnání s ekvivalentní dávkou s okamžitým uvolňováním a síranem železnatým s modifikovaným uvolňováním (Wang a kol. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). V těchto hodnoceních přípravek železo-WP prokázal lepší absorpci a nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Kromě toho data in vitro ukazují, že matricová formulace železo-WP může chránit HT20 střevní endoteliální buňky a CaCO2 buňky před oxidačním stresem a poškozením buněk spojeným se síranem železnatým. V postmarketingovém průzkumu 101 lidí užívajících Active Iron (věk 43 ± 10 let, 83 % ženy) s anamnézou intolerance perorálního železa, 87 % nehlásilo žádné nežádoucí účinky po 2 týdnech.

Cílem této studie je tedy porovnat 3měsíční adherenci a účinnost spojenou s jednorázovou denní dávkou 25 mg, nižší (14 mg) jednorázovou denní dávkou a dávkováním dvakrát denně s 25 mg (50 mg denně) u subjektů se selháním léčby (nedostatek železa as anamnézou nesnášenlivosti perorálního železa). Primárním cílem studie je posoudit podíl subjektů adherentních a perzistentních (>80 % na základě počtu pilulek) od výchozího stavu do týdne 6 a výchozího stavu do týdne 12. Sekundární cíle mají za cíl dále posoudit compliance (průměrnou shodu), snášenlivost ( incidence gastrointestinálních příznaků přístroj GSRS), účinnost (změna hemoglobinu, feritinu, saturace transferinu, protein vázající železo) a kvalita života související se zdravím (přístroj SF36).

Provede se screening nejméně 90 subjektů, aby bylo možné identifikovat až 60 způsobilých subjektů a 54 hodnotitelných subjektů. Účastníky budou muži a ženy ve věku 18 až 55 let s mírnou až středně těžkou anémií z nedostatku železa (hemoglobin ≥ 9,5 g/dl a

Subjekty budou randomizovány do jednoho ze tří léčebných ramen:

1. ACTIVE IRON™ (síran železnatý) 14 mg elementárního železa jednou denně (plus odpovídající placebo)
2. ACTIVE IRON™ (síran železnatý) 25 mg elementárního železa jednou denně (plus odpovídající placebo)
3. ACTIVE IRON™ (síran železnatý) 25 mg elementárního železa dvakrát denně (plus odpovídající placebo)

Studie bude zahrnovat 4 návštěvy v průběhu 12 až 14 týdnů. Při screeningové návštěvě (návštěva 1) je třeba získat informovaný souhlas. Budou zaznamenány demografické údaje, vitální údaje, antropometrická měření a předchozí a souběžná medikace. Subjektům budou položeny otázky týkající se jejich anémie z nedostatku železa a s tím související anamnéza. Ženy budou položeny otázky týkající se jejich menstruace a nesnášenlivosti jiných produktů železa. Bude odebrán vzorek krve nalačno a bude změřen úplný krevní obraz, včetně feritinu a sérového železa/transferinu. Vzorky krve a séra budou zmrazeny a uchovány pro post-hoc analýzu dalších biomarkerů relevantních pro metabolismus železa (např. hepcidin, rozpustný transferinový receptor).

Jakmile bude potvrzena způsobilost, subjekt bude pozván k účasti na základní návštěvě (návštěva 2, čas 0). Při této návštěvě bude odebrán vzorek krve a bude změřen úplný krevní obraz, včetně feritinu a sérového železa/transferinu. U žen ve fertilním věku bude odebrán vzorek moči a proveden těhotenský test. Subjekty budou dotázány na jakékoli změny v jejich zdravotním stavu a budou zaznamenány jakékoli události a léky, které se neobjevily v souvislosti s léčbou. Subjekty vyplní následující dotazníky: Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS Instrument), Short Form-36 (SF-36 Instrument) a u žen, které mají menstruaci, budou hlásit datum, trvání a průtok krve jejich poslední menstruace.

Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze tří léčebných skupin, ale bude zaslepeno, ve které skupině jsou. Subjektům bude poskytnuta 6týdenní zásoba studijního produktu a pokyny k dávkování. Subjekty budou instruovány, aby dodržovaly svou obvyklou dietu a cvičební rutinu a nekonzumovaly žádné nepovolené léky nebo doplňky, které by mohly narušovat hodnocení studovaného produktu po dobu trvání studie. Subjektům bude poskytnuta schůzka k návratu na místo studie v týdnu 6.

V týdnu 3 a 9 („telefonické návštěvy“) budou všechny subjekty požádány (aby vyplnily GSRS a ženy, které menstruují, vyplní dotazník o menstruaci, aby zaznamenaly datum, dobu trvání a průtok krve jejich poslední menstruace.

Subjekty se vrátí na místo kliniky v týdnu 6 (návštěva 3) a 12 (návštěva 4). Při každé návštěvě budou subjekty dotázány na jakékoli změny v jejich zdravotním stavu a budou zaznamenány jakékoli nežádoucí účinky a léky. Bude odebrán vzorek krve a bude změřen úplný krevní obraz, včetně feritinu a sérového železa/transferinu. Subjekty vyplní následující dotazníky: GSRS, SF-36 a pro ženy, které menstruují, Dotazník menstruačního období. Subjekty vrátí jakýkoli nepoužitý produkt studie a další produkt bude vydán. Dodržování na základě počtu pilulek bude stanoveno pro období. Subjekty budou instruovány, aby pokračovaly v dodržování své obvyklé diety a cvičení a aby po dobu trvání studie nekonzumovaly žádné nepovolené léky nebo doplňky, které by mohly interferovat s hodnocením studovaného produktu.

Při 4. návštěvě (12. týden) budou subjekty pozvány k účasti na volitelném, otevřeném sledování po dobu 3 měsíců po dokončení zaslepené intervenční fáze. Účastníci, kteří se rozhodnou zúčastnit se volitelné, otevřené následné studie, budou i nadále dostávat stejnou dávku Active Iron™, jakou dostávali během zaslepené intervenční fáze, po dobu dalších 12 týdnů, navíc s multivitamínovým a minerálním komplexem. který je navržen tak, aby maximalizoval metabolismus železa a tvorbu hemoglobinu/červených krvinek. Tento komplex obsahuje vitamín A, D, B2, B6, B12, kyselinu listovou a měď. Subjekty se vrátí na prozatímní následnou návštěvu v týdnu 18 (návštěva 5) a závěrečnou návštěvu v týdnu 24 (návštěva 6). Při těchto návštěvách subjekty podstoupí standardní hodnocení a vyplní následující dotazníky: GSRS, SF-36 a pro ženy, které mají menstruaci, Dotazník menstruačního období. Subjekty také odpoví na otázky týkající se snášenlivosti studijního produktu.