Une étude clinique sur l'observance et l'efficacité de différentes doses de fer actif chez des sujets résistants au traitement

Plus de 2.2. milliards de personnes dans le monde souffrent d'anémie et la moitié de ce fardeau est causée par une carence en fer [Lopez 2016]. Les causes les plus courantes de carence en fer sont un apport insuffisant, une mauvaise absorption du fer [Stoffel 2017] et une perte de sang, due par exemple aux menstruations [Directive de l'Organisation mondiale de la Santé : Supplémentation quotidienne en fer chez les femmes adultes et les adolescentes ; Genève 2016, Faible 2016]. La supplémentation en fer par voie orale est bien établie pour prévenir et traiter l'anémie ferriprive et pour favoriser la récupération des taux de fer et d'hémoglobine après une perte de sang ou un don de sang [Low 2016, McNamee 2013]. Cependant, l'enrichissement des aliments en fer et les suppléments de fer par voie orale sont souvent limités par une mauvaise absorption et une mauvaise tolérance [Munoz 2009]. Le sulfate ferreux est considéré comme l'étalon-or et la seule forme orale de fer sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS, mais a une absorption fractionnée de seulement 16 % à 21 % à partir de doses quotidiennes ou alternatives [Stoffel et al 2017]. Il est également mal toléré, entraînant des effets indésirables gastro-intestinaux chez la majorité des patients [Pereira 2014]. Cela se traduit par une mauvaise observance chez jusqu'à 50 % des utilisateurs, un déficit nutritionnel important et un échec du traitement [Tolkien 2015]

Nous avons précédemment évalué une formulation de microsphères de sulfate de fer dans une matrice de protéines de lactosérum dénaturées (WP) à une dose quotidienne de fer élémentaire de 25 mg par jour, commercialisée sous le nom de fer actif, en comparaison avec du sulfate ferreux à libération immédiate et à libération modifiée équidose (Wang et coll. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). Dans ces évaluations, la formulation de fer-WP a montré une meilleure absorption et aucun effet indésirable n'a été signalé. De plus, les données in vitro montrent que la formulation de la matrice fer-WP peut protéger les cellules endothéliales intestinales HT20 et les cellules CaCO2 du stress oxydatif et des dommages cellulaires associés au sulfate ferreux. Dans une enquête post-commercialisation menée auprès de 101 personnes prenant Active Iron (âgées de 43 ± 10 ans, 83 % de femmes) ayant des antécédents d'intolérance au fer par voie orale, 87 % n'ont signalé aucun effet indésirable après 2 semaines.

Par conséquent, la présente étude vise à comparer l'observance et l'efficacité sur 3 mois associées à une dose quotidienne unique de 25 mg, à une dose quotidienne unique inférieure (14 mg) et à une dose biquotidienne de 25 mg (50 mg par jour), chez des sujets en échec thérapeutique (carence en fer et ayant des antécédents d'intolérance au fer par voie orale). L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la proportion de sujets adhérents et persistants (> 80 % sur la base du nombre de comprimés) de la ligne de base à la semaine 6 et de la ligne de base à la semaine 12. Les objectifs secondaires visent à évaluer davantage l'observance (observance moyenne), la tolérabilité ( incidence des symptômes gastro-intestinaux instrument GSRS), efficacité (modification de l'hémoglobine, de la ferritine, de la saturation de la transferrine, de la protéine de liaison du fer) et qualité de vie liée à la santé (instrument SF36).

Au moins 90 sujets seront sélectionnés afin d'identifier jusqu'à 60 sujets éligibles et 54 sujets évaluables. Les participants seront des hommes et des femmes, âgés de 18 à 55 ans, atteints d'anémie ferriprive légère à modérée (hémoglobine ≥ 9,5 g/dL et

Les sujets seront randomisés dans l'un des trois bras de traitement :

1. ACTIVE IRON™ (sulfate ferreux) 14 mg de fer élémentaire une fois par jour (plus un placebo correspondant)
2. ACTIVE IRON™ (sulfate ferreux) 25 mg de fer élémentaire une fois par jour (plus un placebo correspondant)
3. ACTIVE IRON™ (sulfate ferreux) 25 mg de fer élémentaire deux fois par jour (plus un placebo correspondant)

L'étude comprendra 4 visites sur une période de 12 à 14 semaines. Lors de la visite de dépistage (visite 1), le consentement éclairé doit être obtenu. Les données démographiques, les signes vitaux, les mesures anthropométriques et les médicaments antérieurs et concomitants seront enregistrés. Les sujets se verront poser des questions concernant leur anémie ferriprive et leurs antécédents médicaux associés. Les sujets féminins seront interrogés sur leurs menstruations et leur intolérance aux autres produits à base de fer. Un échantillon de sang à jeun sera prélevé et une formule sanguine complète, y compris la ferritine et le fer sérique/transferrine, sera mesurée. Des échantillons de sang et de sérum seront congelés et conservés pour une analyse post-hoc d'autres biomarqueurs pertinents pour le métabolisme du fer (par ex. hepcidine, récepteur soluble de la transferrine).

Une fois l'éligibilité confirmée, le sujet sera invité à assister à une visite de référence (visite 2, heure 0). Lors de cette visite, un échantillon de sang sera prélevé et une formule sanguine complète, y compris la ferritine et le fer sérique/transferrine, sera mesurée. Pour les femmes en âge de procréer, un échantillon d'urine sera prélevé et un test de grossesse effectué. Les sujets seront interrogés sur tout changement dans leur état de santé et tous les événements et médicaments émergents non liés au traitement seront enregistrés. Les sujets rempliront les questionnaires suivants : Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS Instrument), le Short Form-36 (SF-36 Instrument) et pour les femmes qui ont leurs règles, ils indiqueront la date, la durée et le flux sanguin de leur dernière période menstruelle.

Les sujets seront randomisés dans l'un des trois groupes de traitement, mais ne sauront pas dans quel groupe ils se trouvent. Les sujets recevront un approvisionnement de 6 semaines de produit à l'étude et des instructions sur le dosage. Les sujets seront invités à suivre leur régime alimentaire habituel et leur routine d'exercice et à ne pas consommer de médicaments ou de suppléments interdits qui pourraient interférer avec l'évaluation du produit à l'étude pendant la durée de l'étude. Les sujets recevront un rendez-vous pour retourner sur le site de l'étude à la semaine 6.

Aux semaines 3 et 9 ("visites téléphoniques"), tous les sujets seront invités (à remplir le GSRS, et les femmes qui ont leurs règles rempliront le questionnaire sur la période menstruelle, pour enregistrer la date, la durée et le flux sanguin de leur dernière période menstruelle.

Les sujets retourneront sur le site de la clinique à la semaine 6 (visite 3) et 12 (visite 4). À chaque visite, les sujets seront interrogés sur tout changement de leur état de santé et tous les événements indésirables et les médicaments seront enregistrés. Un échantillon de sang sera prélevé et une formule sanguine complète, y compris la ferritine et le fer sérique/transferrine, sera mesurée. Les sujets rempliront les questionnaires suivants : GSRS, SF-36 et pour les femmes qui ont leurs règles, le questionnaire sur la période menstruelle. Les sujets retourneront tout produit d'étude non utilisé et un produit supplémentaire sera distribué. L'observance basée sur le nombre de pilules sera déterminée pour la période. Les sujets seront invités à continuer à suivre leur régime alimentaire habituel et à ne pas consommer de médicaments ou de suppléments interdits qui pourraient interférer avec l'évaluation du produit à l'étude pendant la durée de l'étude.

Lors de la 4e visite (semaine 12), les sujets seront invités à participer à un suivi facultatif, en ouvert, pendant 3 mois après la fin de la phase d'intervention en aveugle. Les participants qui décident de participer à l'étude de suivi ouverte facultative continueront de recevoir la même dose d'Active Iron™ que celle qu'ils ont reçue pendant la phase d'intervention en aveugle, pendant 12 semaines supplémentaires, en plus d'un complexe de multivitamines et de minéraux qui est conçu pour maximiser le métabolisme du fer et la formation d'hémoglobine/globules rouges. Ce complexe contient de la vitamine A, D, B2, B6, B12, de l'acide folique et du cuivre. Les sujets reviendront pour une visite de suivi intermédiaire à la semaine 18 (visite 5) et une dernière visite à la semaine 24 (visite 6). Lors de ces visites, les sujets subiront des évaluations standard et rempliront les questionnaires suivants : GSRS, SF-36 et pour les femmes qui ont leurs règles, le questionnaire sur la période menstruelle. Les sujets répondront également à des questions sur la tolérance du produit à l'étude.