Badanie kliniczne dotyczące stosowania się i skuteczności różnych dawek aktywnego żelaza u osób opornych na leczenie

Więcej niż 2,2. miliard ludzi na całym świecie cierpi na anemię, a połowa tego obciążenia jest spowodowana niedoborem żelaza [Lopez 2016]. Najczęstszymi przyczynami niedoboru żelaza są niewystarczające spożycie, słabe wchłanianie żelaza [Stoffel 2017] oraz utrata krwi, na przykład z powodu menstruacji [Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia: Codzienna suplementacja żelaza u dorosłych kobiet i dorastających dziewcząt; Genewa 2016, Low 2016]. Suplementacja żelazem doustnym jest dobrze znana w zapobieganiu i leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza oraz wspomaganiu odzyskiwania poziomu żelaza i hemoglobiny po utracie krwi lub oddaniu krwi [Low 2016, McNamee 2013]. Jednak wzbogacanie żywności w żelazo i doustne suplementy żelaza są często ograniczone przez słabą absorpcję i słabą tolerancję [Munoz 2009]. Siarczan żelazawy jest uważany za złoty standard i jedyną doustną postać żelaza na Liście Podstawowych Leków WHO, ale jego częściowa absorpcja wynosi zaledwie 16%-21% z dziennych lub alternatywnych dziennych dawek [Stoffel i wsp. 2017]. Jest również źle tolerowany, powodując u większości pacjentów niekorzystne skutki ze strony przewodu pokarmowego [Pereira 2014]. Skutkuje to słabym przestrzeganiem zaleceń nawet u 50% użytkowników, znacznym deficytem żywieniowym i niepowodzeniem leczenia [Tolkien 2015]

Wcześniej ocenialiśmy formułę mikrosfer siarczanu żelaza w zdenaturowanej matrycy białka serwatkowego (WP) przy dziennej dawce żelaza elementarnego wynoszącej 25 mg dziennie, sprzedawanej jako aktywne żelazo, w porównaniu z równą dawką natychmiastowego uwalniania i zmodyfikowanego uwalniania siarczanu żelazawego (Wang i in. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). W tych ocenach preparat żelaza-WP wykazał lepszą absorpcję i nie było doniesień o działaniach niepożądanych. Ponadto dane in vitro pokazują, że preparat matrycowy żelazo-WP może chronić komórki śródbłonka jelita HT20 i komórki CaCO2 przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem komórek związanym z siarczanem żelazawym. W ankiecie przeprowadzonej po wprowadzeniu produktu do obrotu, przeprowadzonej wśród 101 osób przyjmujących Active Iron (wiek 43 ± 10 lat, 83% kobiet) z historią nietolerancji żelaza podawanego doustnie, 87% nie zgłosiło żadnych działań niepożądanych po 2 tygodniach.

Dlatego niniejsze badanie ma na celu porównanie 3-miesięcznego przestrzegania zaleceń i skuteczności związanej z pojedynczą dawką dobową 25 mg, niższą (14 mg) pojedynczą dawką dobową i dawkowaniem dwa razy dziennie z dawką 25 mg (50 mg na dobę) u pacjentów z niepowodzeniem leczenia (niedobór żelaza i z historią nietolerancji żelaza podawanego doustnie). Głównym celem badania jest ocena odsetka pacjentów przestrzegających zaleceń i wytrwałych (>80% na podstawie liczby tabletek) od wartości początkowej do tygodnia 6 i od wartości wyjściowej do tygodnia 12. Cele drugorzędne mają na celu dalszą ocenę przestrzegania zaleceń (średnia zgodność), tolerancji ( częstość występowania objawów żołądkowo-jelitowych instrument GSRS), skuteczność (zmiana hemoglobiny, ferrytyny, wysycenia transferyny, białka wiążącego żelazo) oraz jakość życia związana ze zdrowiem (instrument SF36).

Co najmniej 90 uczestników zostanie poddanych badaniu przesiewowemu w celu zidentyfikowania do 60 kwalifikujących się przedmiotów i 54 przedmiotów podlegających ocenie. Uczestnikami będą mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat, z łagodną do umiarkowanej niedokrwistością z niedoboru żelaza (hemoglobina ≥9,5 g/dl i

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup leczenia:

1. ACTIVE IRON™ (siarczan żelaza) 14 mg żelaza pierwiastkowego raz dziennie (plus pasujące placebo)
2. ACTIVE IRON™ (siarczan żelaza) 25 mg żelaza pierwiastkowego raz dziennie (plus pasujące placebo)
3. ACTIVE IRON™ (siarczan żelaza) 25 mg żelaza pierwiastkowego dwa razy dziennie (plus pasujące placebo)

Badanie obejmie 4 wizyty w okresie od 12 do 14 tygodni. Podczas wizyty przesiewowej (wizyta 1) uzyskuje się świadomą zgodę. Rejestrowane będą dane demograficzne, parametry życiowe, pomiary antropometryczne oraz wcześniejsze i towarzyszące leki. Osobnikom zadawane będą pytania dotyczące ich niedokrwistości z niedoboru żelaza i związanej z tym historii medycznej. Kobiety będą zadawane pytania dotyczące ich miesiączki i nietolerancji innych produktów zawierających żelazo. Zostanie pobrana próbka krwi na czczo i zmierzona zostanie pełna morfologia krwi, w tym ferrytyna i żelazo w surowicy/transferyna. Próbki krwi i surowicy zostaną zamrożone i zachowane do analizy post-hoc innych biomarkerów istotnych dla metabolizmu żelaza (np. hepcydyna, rozpuszczalny receptor transferyny).

Po potwierdzeniu kwalifikowalności pacjent zostanie zaproszony na wizytę wyjściową (wizyta 2, czas 0). Podczas tej wizyty zostanie pobrana próbka krwi i zmierzona zostanie pełna morfologia krwi, w tym ferrytyna i żelazo w surowicy/transferyna. U kobiet w wieku rozrodczym zostanie pobrana próbka moczu i wykonany test ciążowy. Pacjenci będą pytani o wszelkie zmiany w ich stanie zdrowia, a wszelkie zdarzenia i leki niezwiązane z leczeniem będą rejestrowane. Badane wypełnią następujące kwestionariusze: Skala oceny objawów żołądkowo-jelitowych (przyrząd GSRS), krótki formularz-36 (przyrząd SF-36), aw przypadku kobiet miesiączkujących podają datę, czas trwania i przepływ krwi ostatniej miesiączki.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych, ale nie będą wiedzieć, w której grupie się znajdują. Uczestnicy otrzymają 6-tygodniowy zapas badanego produktu i instrukcje dotyczące dawkowania. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przestrzegali swojej zwykłej diety i rutynowych ćwiczeń oraz nie przyjmowali żadnych niedozwolonych leków lub suplementów, które mogłyby zakłócać ocenę badanego produktu w czasie trwania badania. Pacjenci zostaną umówieni na spotkanie w celu powrotu do miejsca badania w tygodniu 6.

W 3. i 9. tygodniu („wizyty telefoniczne”) wszystkie pacjentki zostaną poproszone o wypełnienie GSRS, a kobiety w okresie menstruacji o wypełnienie Kwestionariusza Miesiączki, aby odnotować datę, czas trwania i przepływ krwi ostatniej miesiączki.

Pacjenci powrócą do kliniki w tygodniu 6 (wizyta 3) i 12 (wizyta 4). Podczas każdej wizyty badani będą pytani o wszelkie zmiany w ich stanie zdrowia, a wszelkie zdarzenia niepożądane i przyjmowane leki będą rejestrowane. Zostanie pobrana próbka krwi i zmierzona zostanie pełna morfologia krwi, w tym ferrytyna i żelazo w surowicy/transferyna. Badane wypełnią następujące kwestionariusze: GSRS, SF-36 oraz dla kobiet miesiączkujących Kwestionariusz Miesiączki. Uczestnicy zwrócą niewykorzystany produkt badawczy, a dodatkowy produkt zostanie wydany. Przestrzeganie zaleceń na podstawie liczby tabletek zostanie określone na dany okres. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nadal przestrzegali swojej zwykłej diety i rutynowych ćwiczeń oraz nie przyjmowali żadnych niedozwolonych leków lub suplementów, które mogłyby zakłócać ocenę badanego produktu w czasie trwania badania.

Podczas czwartej wizyty (tydzień 12) uczestnicy zostaną zaproszeni do wzięcia udziału w opcjonalnym, otwartym badaniu kontrolnym przez 3 miesiące po zakończeniu fazy interwencji zaślepionej. Uczestnicy, którzy zdecydują się wziąć udział w opcjonalnym, otwartym badaniu uzupełniającym, będą nadal otrzymywać taką samą dawkę Active Iron™, jaką otrzymywali podczas fazy interwencji zaślepionej, przez kolejne 12 tygodni, oprócz kompleksu multiwitaminowego i mineralnego który ma na celu maksymalizację metabolizmu żelaza i tworzenia hemoglobiny/czerwonych krwinek. Kompleks ten zawiera witaminę A, D, B2, B6, B12, kwas foliowy i miedź. Pacjenci wrócą na tymczasową wizytę kontrolną w 18 tygodniu (wizyta 5) i wizytę końcową w 24 tygodniu (wizyta 6). Podczas tych wizyt pacjentki zostaną poddane standardowej ocenie i wypełnią następujące kwestionariusze: GSRS, SF-36 oraz dla kobiet miesiączkujących Kwestionariusz Miesiączki. Uczestnicy odpowiedzą również na pytania dotyczące tolerancji badanego produktu.