Eine klinische Studie zur Einhaltung und Wirksamkeit verschiedener Dosen von aktivem Eisen bei behandlungsresistenten Probanden

Mehr als 2.2. Milliarden Menschen weltweit haben Anämie und die Hälfte dieser Belastung wird durch Eisenmangel verursacht [Lopez 2016]. Die häufigsten Ursachen für Eisenmangel sind unzureichende Zufuhr, schlechte Eisenaufnahme [Stoffel 2017] und Blutverlust, zum Beispiel durch die Menstruation [World Health Organization Guideline: Daily iron supplementation in adult women and adolescent girls; Genf 2016, Tief 2016]. Die Supplementierung mit oralem Eisen ist zur Vorbeugung und Behandlung von Eisenmangelanämie und zur Förderung der Wiederherstellung der Eisen- und Hämoglobinspiegel nach Blutverlust oder Blutspende gut etabliert [Low 2016, McNamee 2013]. Eisenhaltige Nahrungsanreicherung und orale Eisenergänzung werden jedoch häufig durch schlechte Resorption und schlechte Verträglichkeit eingeschränkt [Munoz 2009]. Eisensulfat gilt als Goldstandard und die einzige orale Eisenform auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO, hat jedoch eine fraktionelle Absorption von nur 16 % bis 21 % aus der täglichen oder alternativen Tagesdosis [Stoffel et al. 2017]. Es wird auch schlecht vertragen und verursacht bei einem Großteil der Patienten unerwünschte GI-Wirkungen [Pereira 2014]. Dies führt zu einer schlechten Adhärenz bei bis zu 50 % der Benutzer, einem erheblichen Ernährungsdefizit und einem Behandlungsversagen [Tolkien 2015]

Wir haben zuvor eine Formulierung von Mikrokügelchen aus Eisensulfat in einer Matrix aus denaturiertem Molkenprotein (WP) mit einer täglichen elementaren Eisendosis von 25 mg, vermarktet als Active Iron, im Vergleich zu Eisensulfat mit sofortiger Freisetzung und modifizierter Freisetzung in gleicher Dosis (Wang et al. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). In diesen Bewertungen hat die Eisen-WP-Formulierung eine bessere Absorption gezeigt und es gab keine Berichte über Nebenwirkungen. Darüber hinaus zeigen In-vitro-Daten, dass die Eisen-WP-Matrixformulierung HT20-Darm-Endothelzellen und CaCO2-Zellen vor oxidativem Stress und Zellschäden im Zusammenhang mit Eisensulfat schützen kann. In einer Post-Marketing-Umfrage unter 101 Personen, die Active Iron einnahmen (Alter 43 ± 10 Jahre, 83 % weiblich) mit einer Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber oralem Eisen, berichteten 87 % nach 2 Wochen über keine Nebenwirkungen.

Daher zielt die vorliegende Studie darauf ab, die 3-monatige Adhärenz und Wirksamkeit in Verbindung mit einer täglichen Einzeldosis von 25 mg, einer niedrigeren täglichen Einzeldosis (14 mg) und einer zweimal täglichen Dosis von 25 mg (50 mg täglich) bei Patienten mit Behandlungsversagen (Eisenmangel) zu vergleichen und mit einer Vorgeschichte von Intoleranz gegenüber oralem Eisen). Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung des Anteils der Probanden, die von der Baseline bis zur 6. Woche und von der Baseline bis zur 12. Woche Pillenzahl einnahmen (> 80 %, basierend auf der Anzahl der Tabletten). Sekundäre Ziele zielen darauf ab, die Compliance (durchschnittliche Compliance), Verträglichkeit ( Inzidenz gastrointestinaler Symptome GSRS-Instrument), Wirksamkeit (Änderung von Hämoglobin, Ferritin, Transferrinsättigung, Eisenbindungsprotein) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF36-Instrument).

Mindestens 90 Probanden werden überprüft, um bis zu 60 geeignete Probanden und 54 auswertbare Probanden zu identifizieren. Die Teilnehmer sind männlich und weiblich, zwischen 18 und 55 Jahre alt, mit leichter bis mittelschwerer Eisenmangelanämie (Hämoglobin ≥9,5 g/dL und

Die Probanden werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:

1. ACTIVE IRON™ (Eisensulfat) 14 mg elementares Eisen einmal täglich (plus passendes Placebo)
2. ACTIVE IRON™ (Eisensulfat) 25 mg elementares Eisen einmal täglich (plus passendes Placebo)
3. ACTIVE IRON™ (Eisensulfat) 25 mg elementares Eisen zweimal täglich (plus passendes Placebo)

Die Studie umfasst 4 Besuche über einen Zeitraum von 12 bis 14 Wochen. Beim Screening-Besuch (Besuch 1) ist die Einwilligung nach Aufklärung einzuholen. Demografische Daten, Vitalwerte, anthropometrische Messungen und frühere und begleitende Medikamente werden aufgezeichnet. Den Probanden werden Fragen zu ihrer Eisenmangelanämie und der damit verbundenen Krankengeschichte gestellt. Weiblichen Probanden werden Fragen zu ihrer Menstruation und Unverträglichkeit gegenüber anderen Eisenprodukten gestellt. Es wird eine nüchterne Blutprobe entnommen und ein großes Blutbild, einschließlich Ferritin und Serumeisen/Transferrin, wird gemessen. Blut- und Serumproben werden eingefroren und für die Post-hoc-Analyse anderer für den Eisenstoffwechsel relevanter Biomarker (z. Hepcidin, löslicher Transferrinrezeptor).

Sobald die Berechtigung bestätigt ist, wird der Proband zu einem Baseline-Besuch eingeladen (Besuch 2, Zeit 0). Bei diesem Besuch wird eine Blutprobe entnommen und ein großes Blutbild, einschließlich Ferritin und Serumeisen/Transferrin, wird gemessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird eine Urinprobe entnommen und ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Die Probanden werden zu Änderungen ihres Gesundheitszustands befragt und alle nicht behandlungsbedingten Ereignisse und Medikamente werden aufgezeichnet. Die Probanden füllen die folgenden Fragebögen aus: Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS Instrument), das Short Form-36 (SF-36 Instrument) und für Frauen, die menstruieren, werden sie das Datum, die Dauer und den Blutfluss ihrer letzten Menstruation angeben Periode.

Die Probanden werden randomisiert in eine von drei Behandlungsgruppen eingeteilt, es bleibt jedoch verblindet, zu welcher Gruppe sie gehören. Die Probanden erhalten eine 6-Wochen-Versorgung mit dem Studienprodukt und Anweisungen zur Dosierung. Die Probanden werden angewiesen, ihre gewohnten Ernährungs- und Trainingsroutinen einzuhalten und für die Dauer der Studie keine unzulässigen Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich zu nehmen, die die Bewertung des Studienprodukts beeinträchtigen könnten. Die Probanden erhalten einen Termin für die Rückkehr zum Studienort in Woche 6.

In Woche 3 und 9 („Telefonbesuche“) werden alle Probanden gebeten (um den GSRS auszufüllen, und Frauen, die menstruieren, füllen den Menstruationsperioden-Fragebogen aus, um das Datum, die Dauer und den Blutfluss ihrer letzten Menstruation aufzuzeichnen.

Die Probanden kehren in Woche 6 (Besuch 3) und 12 (Besuch 4) zum Klinikstandort zurück. Bei jedem Besuch werden die Probanden nach Änderungen ihres Gesundheitszustands befragt und alle unerwünschten Ereignisse und Medikamente werden aufgezeichnet. Es wird eine Blutprobe entnommen und ein großes Blutbild, einschließlich Ferritin und Serumeisen/Transferrin, wird gemessen. Die Probanden füllen die folgenden Fragebögen aus: GSRS, SF-36 und für menstruierende Frauen den Fragebogen zur Menstruationsperiode. Die Probanden werden alle unbenutzten Studienprodukte zurückgeben und zusätzliche Produkte werden ausgegeben. Die Adhärenz basierend auf der Pillenzahl wird für den Zeitraum bestimmt. Die Probanden werden angewiesen, ihre gewohnte Ernährungs- und Bewegungsroutine fortzusetzen und keine nicht zugelassenen Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel zu konsumieren, die die Bewertung des Studienprodukts für die Dauer der Studie beeinträchtigen könnten.

Beim 4. Besuch (Woche 12) werden die Probanden eingeladen, nach Abschluss der verblindeten Interventionsphase 3 Monate lang an einer optionalen, offenen Nachuntersuchung teilzunehmen. Teilnehmer, die sich für die Teilnahme an der optionalen offenen Folgestudie entscheiden, erhalten für weitere 12 Wochen zusätzlich zu einem Multivitamin- und Mineralstoffkomplex die gleiche Dosis Active Iron™, die sie während der verblindeten Interventionsphase erhalten haben das darauf ausgelegt ist, den Eisenstoffwechsel und die Bildung von Hämoglobin/roten Blutkörperchen zu maximieren. Dieser Komplex enthält Vitamin A, D, B2, B6, B12, Folsäure und Kupfer. Die Probanden kehren in Woche 18 (Besuch 5) zu einem vorläufigen Folgebesuch und in Woche 24 (Besuch 6) zu einem letzten Besuch zurück. Bei diesen Besuchen werden die Probanden Standardbewertungen unterzogen und die folgenden Fragebögen ausfüllen: GSRS, SF-36 und für Frauen, die menstruieren, den Fragebogen zur Menstruationsperiode. Die Probanden beantworten auch Fragen zur Verträglichkeit des Studienprodukts.