Een klinisch onderzoek naar therapietrouw en werkzaamheid van verschillende doses actief ijzer bij proefpersonen die resistent zijn tegen behandeling

Meer dan 2.2. miljard mensen wereldwijd hebben bloedarmoede en de helft van deze last wordt veroorzaakt door ijzertekort [Lopez 2016]. De meest voorkomende oorzaken van ijzertekort zijn onvoldoende inname, slechte opname van ijzer [Stoffel 2017] en bloedverlies, bijvoorbeeld door menstruatie [Richtlijn van de Wereldgezondheidsorganisatie: Dagelijkse ijzersuppletie bij volwassen vrouwen en adolescente meisjes; Genève 2016, Laag 2016]. Suppletie met oraal ijzer is goed ingeburgerd om bloedarmoede door ijzertekort te voorkomen en te behandelen en om herstel van ijzer- en hemoglobinewaarden na bloedverlies of bloeddonatie te bevorderen [Low 2016, McNamee 2013]. Voedselverrijking met ijzer en orale ijzersupplementen worden echter vaak beperkt door slechte opname en slechte verdraagbaarheid [Munoz 2009]. IJzersulfaat wordt beschouwd als de gouden standaard en de enige orale ijzervorm op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de WHO, maar heeft een fractionele absorptie van slechts 16%-21% van dagelijkse of alternatieve dagelijkse doses [Stoffel et al 2017]. Het wordt ook slecht verdragen en veroorzaakt bij de meeste patiënten ongunstige gastro-intestinale effecten [Pereira 2014]. Dit resulteert in een slechte therapietrouw bij tot wel 50% van de gebruikers, een aanzienlijk voedingstekort en falen van de behandeling [Tolkien 2015]

We hebben eerder een formulering van microbolletjes ijzersulfaat in een matrix van gedenatureerde wei-eiwitten (WP) geëvalueerd bij een dagelijkse elementaire ijzerdosis van 25 mg per dag, op de markt gebracht als Active Iron, in vergelijking met equi-dose onmiddellijke afgifte en gemodificeerde afgifte ferrosulfaat (Wang et al. Acta Hematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). Bij deze evaluaties bleek de ijzer-WP-formulering beter te worden opgenomen en waren er geen meldingen van bijwerkingen. Bovendien tonen in-vitrogegevens aan dat de ijzer-WP-matrixformulering HT20-darmendotheelcellen en CaCO2-cellen kan beschermen tegen oxidatieve stress en celbeschadiging geassocieerd met ferrosulfaat. In een postmarketingonderzoek onder 101 mensen die Active Iron gebruikten (leeftijd 43 ± 10 jaar, 83% vrouw) met een voorgeschiedenis van intolerantie voor oraal ijzer, rapporteerde 87% geen bijwerkingen na 2 weken.

Daarom heeft de huidige studie tot doel de therapietrouw en werkzaamheid na 3 maanden te vergelijken die gepaard gaat met een enkele dagelijkse dosis van 25 mg, een lagere (14 mg) enkele dagelijkse dosis en tweemaal daagse dosering met 25 mg (50 mg per dag), bij proefpersonen met falende behandeling (ijzertekort). en met een voorgeschiedenis van intolerantie voor oraal ijzer). Het primaire doel van het onderzoek is het beoordelen van het percentage proefpersonen dat therapietrouw en aanhoudend is (>80% gebaseerd op het aantal pillen) vanaf baseline tot week 6 en baseline tot week 12. Secundaire doelstellingen zijn gericht op het verder beoordelen van therapietrouw (gemiddelde therapietrouw), verdraagbaarheid ( incidentie van gastro-intestinale symptomen GSRS-instrument), werkzaamheid (verandering in hemoglobine, ferritine, transferrineverzadiging, ijzerbindend eiwit) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (SF36-instrument).

Ten minste 90 proefpersonen worden gescreend om maximaal 60 in aanmerking komende proefpersonen en 54 evalueerbare proefpersonen te identificeren. De deelnemers zijn mannen en vrouwen, tussen de 18 en 55 jaar oud, met lichte tot matige bloedarmoede door ijzertekort (hemoglobine ≥9,5 g/dl en

Onderwerpen worden gerandomiseerd naar een van de drie behandelingsarmen:

1. ACTIVE IRON™ (ferrosulfaat) 14 mg elementair ijzer eenmaal daags (plus bijpassende placebo)
2. ACTIVE IRON™ (ferrosulfaat) 25 mg elementair ijzer eenmaal daags (plus bijpassende placebo)
3. ACTIVE IRON™ (ferrosulfaat) 25 mg elementair ijzer tweemaal daags (plus bijpassende placebo)

De studie omvat 4 bezoeken gedurende een periode van 12 tot 14 weken. Bij het screeningsbezoek (bezoek 1) wordt geïnformeerde toestemming verkregen. Demografische gegevens, vitale functies, antropometrische metingen en eerdere en gelijktijdige medicatie worden geregistreerd. De proefpersonen zullen vragen worden gesteld met betrekking tot hun bloedarmoede door ijzertekort en de medische voorgeschiedenis die hiermee verband houdt. Vrouwelijke proefpersonen zullen vragen worden gesteld over hun menstruatie en intolerantie voor andere ijzerproducten. Er wordt nuchter bloed afgenomen en het volledige bloedbeeld, inclusief ferritine en serumijzer/transferrine, wordt gemeten. Bloed- en serummonsters worden ingevroren en bewaard voor post-hoc analyse van andere biomarkers die relevant zijn voor het ijzermetabolisme (bijv. hepcidine, oplosbare transferrinereceptor).

Zodra de geschiktheid is bevestigd, wordt de proefpersoon uitgenodigd voor een basisbezoek (bezoek 2, tijd 0). Bij dit bezoek wordt een bloedmonster afgenomen en wordt een volledig bloedbeeld gemeten, inclusief ferritine en serumijzer/transferrine. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt een urinemonster afgenomen en wordt een zwangerschapstest uitgevoerd. De proefpersonen zullen worden ondervraagd over eventuele veranderingen in hun gezondheidstoestand en alle niet-behandelingsgerelateerde gebeurtenissen en medicatie zullen worden geregistreerd. Onderwerpen zullen de volgende vragenlijsten invullen: Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS Instrument), de Short Form-36 (SF-36 Instrument) en voor vrouwen die menstrueren, zullen ze de datum, duur en bloedstroom van hun laatste menstruatie rapporteren.

Onderwerpen worden gerandomiseerd in een van de drie behandelingsgroepen, maar worden geblindeerd in welke groep ze zitten. Proefpersonen krijgen een voorraad studieproduct voor 6 weken en instructies over dosering. Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om hun gebruikelijke dieet- en lichaamsbewegingsroutine te volgen en om tijdens de duur van het onderzoek geen niet-toegestane medicijnen of supplementen te gebruiken die de beoordeling van het onderzoeksproduct zouden kunnen verstoren. Proefpersonen krijgen een afspraak om in week 6 terug te keren naar de onderzoekslocatie.

In week 3 en 9 ('telefoonbezoeken') wordt aan alle proefpersonen gevraagd (om de GSRS in te vullen, en vrouwen die menstrueren, zullen de Menstrual Period Questionnaire invullen, om de datum, duur en bloedstroom van hun laatste menstruatie vast te leggen.

Proefpersonen keren terug naar de kliniek in week 6 (bezoek 3) en week 12 (bezoek 4). Bij elk bezoek worden proefpersonen ondervraagd over eventuele veranderingen in hun gezondheidstoestand en worden eventuele bijwerkingen en medicijnen geregistreerd. Er wordt een bloedmonster afgenomen en een volledig bloedbeeld, inclusief ferritine en serumijzer/transferrine, wordt gemeten. Onderwerpen zullen de volgende vragenlijsten invullen: GSRS, SF-36 en voor vrouwen die menstrueren, de menstruatievragenlijst. Proefpersonen zullen elk ongebruikt onderzoeksproduct teruggeven en extra product zal worden verstrekt. De therapietrouw op basis van het aantal pillen wordt voor de periode bepaald. Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om door te gaan met het volgen van hun gebruikelijke dieet- en lichaamsbewegingsroutine en om gedurende de duur van het onderzoek geen niet-toegestane medicijnen of supplementen te gebruiken die de beoordeling van het onderzoeksproduct zouden kunnen verstoren.

Bij het 4e bezoek (week 12) worden proefpersonen uitgenodigd om deel te nemen aan een optionele, open-label, follow-up gedurende 3 maanden na voltooiing van de geblindeerde interventiefase. Deelnemers die besluiten deel te nemen aan de optionele, open-label vervolgstudie zullen gedurende nog eens 12 weken dezelfde dosis Active Iron™ krijgen als tijdens de geblindeerde interventiefase, naast een multivitaminen- en mineralencomplex dat is ontworpen om het ijzermetabolisme en de vorming van hemoglobine/rode bloedcellen te maximaliseren. Dit complex bevat vitamine A, D, B2, B6, B12, foliumzuur en koper. De proefpersonen komen terug voor een tussentijds vervolgbezoek in week 18 (bezoek 5) en een laatste bezoek in week 24 (bezoek 6). Bij deze bezoeken ondergaan proefpersonen standaardbeoordelingen en vullen ze de volgende vragenlijsten in: GSRS, SF-36 en voor vrouwen die menstrueren, de menstruatievragenlijst. Proefpersonen beantwoorden ook vragen over de verdraagbaarheid van het studieproduct.