Kliininen tutkimus aktiivisen raudan eri annosten tarttuvuudesta ja tehokkuudesta hoidolle vastustuskykyisillä potilailla

Yli 2.2. miljardilla ihmisellä maailmanlaajuisesti on anemia, ja puolet tästä rasituksesta johtuu raudanpuutteesta [Lopez 2016]. Raudanpuutteen yleisimmät syyt ovat riittämätön raudan saanti, huono imeytyminen [Stoffel 2017] ja verenhukka, esimerkiksi kuukautisten vuoksi [World Health Organization Guideline: Päivittäinen raudan lisäys aikuisilla naisilla ja nuorilla tytöillä; Geneve 2016, Low 2016]. Suun kautta otettavan raudan ravintolisä on vakiintunut estämään ja hoitamaan raudanpuuteanemiaa sekä edistämään rauta- ja hemoglobiinitasojen palautumista verenhukan tai verenluovutuksen jälkeen [Low 2016, McNamee 2013]. Kuitenkin raudan ravinnon lisääminen ja suun kautta otettavat rautalisät ovat usein rajoitettuja huonon imeytymisen ja huonon siedettävyyden vuoksi [Munoz 2009]. Rautasulfaattia pidetään kultastandardina ja ainoana suun kautta otettavana rautamuotona WHO:n välttämättömien lääkkeiden luettelossa, mutta sen imeytyminen on vain 16–21 % päivittäisistä tai vaihtoehtoisista päivittäisistä annoksista [Stoffel et al 2017]. Se on myös huonosti siedetty, mikä aiheuttaa haitallisia GI-vaikutuksia suurimmalla osalla potilaista [Pereira 2014]. Tämä johtaa huonoon hoitoon sitoutumiseen jopa 50 prosentilla käyttäjistä, merkittävään ravitsemusvajeeseen ja hoidon epäonnistumiseen [Tolkien 2015]

Olemme aiemmin arvioineet rautasulfaatin mikropallosten formulaatiota denaturoidussa heraproteiinimatriisissa (WP) päivittäisellä alkuainerautaannoksella 25 mg päivässä, markkinoituna nimellä Active Iron, verrattuna tasa-annoksena välittömästi vapautuvaan ja modifioidusti vapautuvaan rautasulfaattiin (Wang). et ai. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). Näissä arvioinneissa rauta-WP-formulaatio on osoittanut parempaa imeytymistä, eikä haittavaikutuksista raportoitu. Lisäksi in vitro -tiedot osoittavat, että rauta-WP-matriisiformulaatio voi suojata HT20-suolien endoteelisoluja ja CaCO2-soluja oksidatiiviselta stressiltä ja ferrosulfaattiin liittyviltä soluvaurioilta. Markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa, johon osallistui 101 Active Iron -valmistetta käyttävää henkilöä (ikä 43 ± 10 vuotta, 83 % naisista), joilla on ollut suun kautta otettavaa rautaa, 87 % ei raportoinut haittavaikutuksista 2 viikon jälkeen.

Siksi tässä tutkimuksessa pyritään vertailemaan 3 kuukauden hoitoon sitoutumista ja tehoa, jotka liittyvät 25 mg:n kerta-annokseen, pienempään (14 mg) kerta-annokseen ja 25 mg:n (50 mg päivässä) kahdesti vuorokaudessa annettuun annokseen potilailla, joiden hoito epäonnistui (raudanpuute). ja joilla on ollut suullisen raudan intoleranssi). Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida hoitoon sitoutuneiden ja pysyvien (> 80 % pillerimäärien perusteella) koehenkilöiden osuutta lähtötilanteesta viikkoon 6 ja lähtötasosta viikkoon 12. Toissijaisilla tavoitteilla on tarkoitus arvioida edelleen noudattamista (keskimääräinen noudattaminen), siedettävyyttä ( maha-suolikanavan oireiden ilmaantuvuus GSRS-laite), tehokkuus (muutos hemoglobiinissa, ferritiinissä, transferriinin saturaatiossa, rautaa sitovassa proteiinissa) ja terveyteen liittyvä elämänlaatu (SF36-laite).

Vähintään 90 tutkittavaa seulotaan, jotta voidaan tunnistaa enintään 60 hakukelpoista kohdetta ja 54 arvioitavaa. Osallistujat ovat 18–55-vuotiaita miehiä ja naisia, joilla on lievä tai kohtalainen raudanpuuteanemia (hemoglobiini ≥9,5 g/dl ja

Koehenkilöt satunnaistetaan yhteen kolmesta hoitohaarasta:

1. ACTIVE IRON™ (rautasulfaatti) 14 mg alkuainerautaa kerran päivässä (plus vastaava lumelääke)
2. ACTIVE IRON™ (rautasulfaatti) 25 mg alkuainerautaa kerran päivässä (plus vastaava lumelääke)
3. ACTIVE IRON™ (rautasulfaatti) 25 mg alkuainerautaa kahdesti päivässä (plus vastaava lumelääke)

Tutkimukseen sisältyy 4 käyntiä 12-14 viikon aikana. Seulontakäynnillä (käynti 1) on hankittava tietoinen suostumus. Demografiset tiedot, vitaalit, antropometriset mittaukset sekä aiemmat ja samanaikaiset lääkkeet tallennetaan. Koehenkilöiltä kysytään heidän raudanpuuteanemiaansa ja siihen liittyvään sairaushistoriaansa liittyviä kysymyksiä. Naispuolisille koehenkilöille esitetään kysymyksiä kuukautisista ja muiden rautatuotteiden intoleranssista. Paastoverinäyte kerätään ja täydellinen verenkuva, mukaan lukien ferritiini ja seerumin rauta/transferriini, mitataan. Veri- ja seeruminäytteet pakastetaan ja säilytetään muiden raudan aineenvaihduntaan liittyvien biomarkkerien (esim. hepsidiini, liukoinen transferriinireseptori).

Kun kelpoisuus on vahvistettu, koehenkilö kutsutaan peruskäynnille (käynti 2, aika 0). Tällä käynnillä otetaan verinäyte ja mitataan täydellinen verenkuva, mukaan lukien ferritiini ja seerumin rauta/transferriini. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta otetaan virtsanäyte ja tehdään raskaustesti. Koehenkilöiltä tiedustetaan heidän terveydentilansa muutoksista ja kaikki hoitoon liittymättömät tapahtumat ja lääkkeet kirjataan. Koehenkilöt täyttävät seuraavat kyselylomakkeet: Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS-instrumentti), Short Form-36 (SF-36 Instrument) ja naiset, joilla on kuukautiset, he raportoivat viimeisten kuukautistensa päivämäärän, keston ja verenkierron.

Koehenkilöt satunnaistetaan yhteen kolmesta hoitoryhmästä, mutta he sokeutuvat sen suhteen, mihin ryhmään he kuuluvat. Koehenkilöille toimitetaan 6 viikon tutkimustuote ja annosteluohjeet. Koehenkilöitä neuvotaan noudattamaan tavanomaista ruokavalio- ja liikuntarutiiniaan ja olemaan nauttimatta kiellettyjä lääkkeitä tai lisäravinteita, jotka voivat häiritä tutkimustuotteen arviointia tutkimuksen aikana. Koehenkilöille sovitaan aika palata opiskelupaikalle viikolla 6.

Viikoilla 3 ja 9 ("puhelinkäynnit") kaikkia koehenkilöitä pyydetään (täyttämään GSRS, ja naiset, joilla on kuukautiset, täyttävät kuukautiskyselyn, kirjaamaan viimeisten kuukautisten päivämäärä, kesto ja verenkierto).

Koehenkilöt palaavat klinikalle viikolla 6 (käynti 3) ja 12 (käynti 4). Jokaisella käynnillä koehenkilöiltä kysytään mahdollisista muutoksista heidän terveydentilassaan ja mahdolliset haittatapahtumat ja lääkkeet kirjataan. Otetaan verinäyte ja mitataan täydellinen verenkuva, mukaan lukien ferritiini ja seerumin rauta/transferriini. Koehenkilöt täyttävät seuraavat kyselyt: GSRS, SF-36 ja naisille, joilla on kuukautiset, Kuukautiskiertokysely. Koehenkilöt palauttavat käyttämättömät tutkimustuotteet ja lisätuote luovutetaan. Pillettimäärään perustuva noudattaminen määräytyy ajanjaksolle. Koehenkilöitä neuvotaan jatkamaan tavanomaisen ruokavalionsa ja harjoitusrutiininsa noudattamista ja olemaan nauttimatta kiellettyjä lääkkeitä tai lisäravinteita, jotka voivat häiritä tutkimustuotteen arviointia tutkimuksen aikana.

Neljännellä käynnillä (viikko 12) koehenkilöt kutsutaan osallistumaan valinnaiseen, avoimeen seurantaan 3 kuukauden ajan sokkohoitovaiheen päättymisen jälkeen. Osallistujat, jotka päättävät osallistua valinnaiseen, avoimeen seurantatutkimukseen, saavat jatkossakin saman annoksen Active Iron™ -valmistetta kuin he saivat sokkohoitovaiheessa vielä 12 viikon ajan monivitamiini- ja kivennäiskompleksin lisäksi. joka on suunniteltu maksimoimaan raudan aineenvaihdunta ja hemoglobiinin/punasolujen muodostuminen. Tämä kompleksi sisältää A-, D-, B2-, B6-, B12-vitamiinia, foolihappoa ja kuparia. Koehenkilöt palaavat väliaikaiselle seurantakäynnille viikolla 18 (käynti 5) ja viimeiselle käynnille viikolla 24 (käynti 6). Näillä käynneillä koehenkilöt käyvät läpi standardiarvioinnit ja täyttävät seuraavat kyselylomakkeet: GSRS, SF-36 ja naisille, joilla on kuukautiset, kuukautiskierron kyselylomake. Koehenkilöt vastaavat myös kysymyksiin tutkimustuotteen siedettävyydestä.