Um estudo clínico sobre a adesão e eficácia de diferentes doses de ferro ativo em indivíduos resistentes ao tratamento

Mais de 2,2. bilhões de pessoas em todo o mundo têm anemia e metade dessa carga é causada por deficiência de ferro [Lopez 2016]. As causas mais comuns de deficiência de ferro são ingestão inadequada, má absorção de ferro [Stoffel 2017] e perda de sangue, por exemplo devido à menstruação [Diretriz da Organização Mundial da Saúde: Suplementação diária de ferro em mulheres adultas e adolescentes; Genebra 2016, Baixa 2016]. A suplementação com ferro oral está bem estabelecida para prevenir e tratar a anemia por deficiência de ferro e para promover a recuperação dos níveis de ferro e hemoglobina após a perda de sangue ou doação de sangue [Low 2016, McNamee 2013]. No entanto, a fortificação alimentar com ferro e os suplementos orais de ferro são frequentemente limitados pela má absorção e baixa tolerabilidade [Munoz 2009]. O sulfato ferroso é considerado o padrão-ouro e a única forma oral de ferro na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS, mas tem absorção fracionada de apenas 16% a 21% de doses diárias ou diárias alternativas [Stoffel et al 2017]. Também é mal tolerado, causando efeitos gastrointestinais adversos na maioria dos pacientes [Pereira 2014]. Isso resulta em baixa adesão em até 50% dos usuários, déficit nutricional significativo e falha no tratamento [Tolkien 2015]

Avaliamos anteriormente uma formulação de microesferas de sulfato ferroso em matriz de whey protein desnaturado (WP) na dose diária de ferro elementar de 25mg diários, comercializado como Active Iron, em comparação com sulfato ferroso de liberação imediata equidose e sulfato ferroso de liberação modificada (Wang e outros Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). Nessas avaliações, a formulação ferro-WP apresentou melhor absorção e não houve relato de efeitos adversos. Além disso, os dados in vitro mostram que a formulação da matriz de ferro-WP pode proteger as células endoteliais intestinais HT20 e as células CaCO2 do estresse oxidativo e dos danos celulares associados ao sulfato ferroso. Em uma pesquisa pós-comercialização com 101 pessoas tomando Active Iron (idade 43 ± 10 anos, 83% mulheres) com histórico de intolerância ao ferro oral, 87% não relataram efeitos adversos após 2 semanas.

Portanto, o presente estudo tem como objetivo comparar a adesão de 3 meses e a eficácia associada a uma dose diária única de 25mg, uma dose diária única menor (14mg) e uma dose duas vezes ao dia com 25mg (50mg diários), em indivíduos com falha no tratamento (deficiência de ferro e com histórico de intolerância ao ferro oral). O objetivo primário do estudo é avaliar a proporção de indivíduos aderentes e persistentes (> 80% com base na contagem de comprimidos) desde o início até a semana 6 e desde o início até a semana 12. Os objetivos secundários visam avaliar ainda mais a conformidade (conformidade média), tolerabilidade ( incidência de sintomas gastrointestinais instrumento GSRS), eficácia (alteração na hemoglobina, ferritina, saturação de transferrina, proteína de ligação de ferro) e qualidade de vida relacionada à saúde (instrumento SF36).

Pelo menos 90 indivíduos serão rastreados para identificar até 60 indivíduos elegíveis e 54 indivíduos avaliáveis. Os participantes serão homens e mulheres, entre 18 e 55 anos, com anemia ferropriva leve a moderada (hemoglobina ≥9,5 g/dL e

Os indivíduos serão randomizados para um dos três braços de tratamento:

1. ACTIVE IRON™ (sulfato ferroso) 14 mg de ferro elementar uma vez ao dia (mais placebo correspondente)
2. ACTIVE IRON™ (sulfato ferroso) 25 mg de ferro elementar uma vez ao dia (mais placebo correspondente)
3. ACTIVE IRON™ (sulfato ferroso) 25 mg de ferro elementar duas vezes ao dia (mais placebo correspondente)

O estudo envolverá 4 visitas durante um período de 12 a 14 semanas. Na visita de triagem (visita 1), o consentimento informado deve ser obtido. Dados demográficos, sinais vitais, medidas antropométricas e medicamentos anteriores e concomitantes serão registrados. Os indivíduos serão questionados sobre sua anemia por deficiência de ferro e histórico médico associado a isso. Indivíduos do sexo feminino serão questionados sobre seus períodos menstruais e intolerância a outros produtos de ferro. Uma amostra de sangue em jejum será coletada e um hemograma completo, incluindo ferritina e ferro sérico/transferrina será medido. Amostras de sangue e soro serão congeladas e retidas para análise post-hoc de outros biomarcadores relevantes para o metabolismo do ferro (por exemplo, hepcidina, receptor de transferrina solúvel).

Assim que a elegibilidade for confirmada, o sujeito será convidado a participar de uma visita inicial (visita 2, Tempo 0). Nesta visita, uma amostra de sangue será coletada e um hemograma completo, incluindo ferritina e ferro sérico/transferrina será medido. Para as mulheres em idade fértil, uma amostra de urina será coletada e um teste de gravidez será realizado. Os indivíduos serão questionados sobre quaisquer alterações em seu estado de saúde e quaisquer eventos emergentes não relacionados ao tratamento e medicamentos serão registrados. Os participantes preencherão os seguintes questionários: Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais (Instrumento GSRS), o Formulário Resumido-36 (Instrumento SF-36) e para mulheres que estão menstruadas, eles relatarão a data, duração e fluxo sanguíneo de seu último período menstrual.

Os indivíduos serão randomizados em um dos três grupos de tratamento, mas não saberão em qual grupo estão. Os indivíduos receberão um suprimento de 6 semanas do produto do estudo e instruções sobre a dosagem. Os indivíduos serão instruídos a seguir sua dieta habitual e rotina de exercícios e a não consumir nenhum medicamento ou suplemento proibido que possa interferir na avaliação do produto do estudo durante o estudo. Os indivíduos receberão um agendamento para retornar ao local do estudo na semana 6.

Nas semanas 3 e 9 ('visitas por telefone'), todos os participantes serão solicitados (para preencher o GSRS, e as mulheres que estão menstruadas, preencherão o Questionário de Período Menstrual, para registrar a data, duração e fluxo sanguíneo de seu último período menstrual.

Os indivíduos retornarão ao local da clínica na semana 6 (visita 3) e 12 (visita 4). Em cada visita, os indivíduos serão questionados sobre quaisquer alterações em seu estado de saúde e quaisquer eventos adversos e medicamentos serão registrados. Uma amostra de sangue será coletada e um hemograma completo, incluindo ferritina e ferro sérico/transferrina será medido. As participantes preencherão os seguintes questionários: GSRS, SF-36 e, para mulheres que estão menstruadas, o Questionário do Período Menstrual. Os participantes devolverão qualquer produto de estudo não utilizado e o produto adicional será dispensado. A adesão baseada na contagem de comprimidos será determinada para o período. Os indivíduos serão instruídos a continuar seguindo sua dieta habitual e rotina de exercícios e a não consumir nenhum medicamento ou suplemento proibido que possa interferir na avaliação do produto do estudo durante o estudo.

Na 4ª visita (semana 12), os indivíduos serão convidados a participar de um acompanhamento opcional, aberto, por 3 meses após a conclusão da fase de intervenção cega. Os participantes que decidirem participar do estudo opcional de acompanhamento aberto continuarão a receber a mesma dose de Active Iron™ que receberam durante a fase de intervenção cega, por mais 12 semanas, além de um complexo multivitamínico e mineral que é projetado para maximizar o metabolismo do ferro e a formação de hemoglobina/glóbulos vermelhos. Este complexo contém vitamina A, D, B2, B6, B12, ácido fólico e cobre. Os indivíduos retornarão para uma visita intermediária de acompanhamento na semana 18 (visita 5) e uma visita final na semana 24 (visita 6). Nessas visitas, os indivíduos serão submetidos a avaliações padrão e preencherão os seguintes questionários: GSRS, SF-36 e, para mulheres que estão menstruadas, o Questionário do Período Menstrual. Os participantes também responderão a perguntas sobre a tolerabilidade do produto do estudo.