Bintrafusp Alfa a doxorubicin hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilým sarkomem (TRUST)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený sarkom měkkých tkání s neznámou translokací (včetně následujících histologií, ale bez omezení na nediferencované pleomorfní sarkomy, dediferencované liposaromy nebo leiomyosarkomy). Diagnóza musí být přezkoumána nebo potvrzena sítí RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) podle doporučení francouzské NCI (Institut National du Cancer, Inca).
2. Metastatické nebo neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění,
3. Žádná předchozí systémová léčba pokročilého/metastatického onemocnění,
4. Pro stav TLS: k dispozici archivovaný vzorek nádorové tkáně FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) nebo nádorový materiál nově získaný biopsií. S výjimkou případů, kdy analýza TLS již byla provedena biopatologickou platformou v Bergonié Institute, přítomnost nebo nepřítomnost TLS by měla být potvrzena centrálním hodnocením na základě vzorku nádorové tkáně FFPE (archivovaného nebo nově získaného biopsií pro výzkumné účely),
5. věk ≥ 18 let,
6. ECOG ≤ 1,
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce,
8. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované podle RECIST v1.1 s alespoň jednou lézí, kterou lze pomocí spirálního CT skenu změřit alespoň v jednom rozměru > 10 mm.,
9. Pacient musí dodržovat odběr biopsií nádoru a studii biomarkerů. Nádory musí být dostupné pro biopsii,
10. Přiměřená hematologická, renální, metabolická a jaterní funkce
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před randomizací. Těhotenský test v séru nebo moči se musí opakovat do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku,
12. Ženy i muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu léčby a nejméně dva měsíce po ukončení léčby u žen a čtyři měsíce u mužů.
13. Žádné předchozí nebo souběžné maligní onemocnění diagnostikované nebo léčené v posledních 3 letech s výjimkou povrchového/neinvazivního karcinomu močového měchýře nebo bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu in situ léčeného s kurativním záměrem; b. endoskopicky resekované GI karcinomy omezené na slizniční vrstvu bez recidivy za > 1 rok,
14. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody odvozené z předchozí léčby (kromě alopecie a vitiliga jakéhokoli stupně a nebolestivé periferní neuropatie stupně ≤ 2) podle NCI-CTCAE, verze 5.0,
15. dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie,
16. Pacienti se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba doxorubicinem, daunorubicinem, epirubicinem, idarubicinem a/nebo jakýmikoli jinými antracykliny nebo antracediony v maximální kumulativní dávce nebo jakákoli schválená nebo testovaná léčba zaměřená na PD1, PD-L1 nebo TGFB1,
2. Známá malignita centrálního nervového systému (CNS),
3. Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, jak bylo popsáno výše; těhotné nebo kojící ženy,
4. Účast na studii zahrnující lékařskou nebo terapeutickou intervenci v posledních 30 dnech,
5. Předchozí zápis do současného studia,
6. pacient není schopen dodržovat a dodržovat studijní postupy z jakýchkoli geografických, sociálních nebo psychologických důvodů,
7. Známá přecitlivělost na jakýkoli zahrnutý studovaný lék nebo kteroukoli z jeho složek,
8. Jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nedávná anamnéza během 5 měsíců nekontrolovatelného astmatu,
9. Osoby zbavené svobody nebo umístěné pod zákonnou opatrovnictví,

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 470 ms, získaný ze tří po sobě jdoucích EKG,
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG,
    3. LVEF ≤ 50 % na CTCAE v5 podle MUGA nebo echokardiogramu
    4. Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval,
    5. Zkušenosti s kterýmkoli z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání NYHA stupeň ≥2, ventrikulární arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu, supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované, hemoragická nebo trombotická cévní mozková příhoda, včetně přechodných ischemických záchvatů, cévní mozkové příhody/mrtvice nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
11. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:
12. Krvácející diatéza v anamnéze nebo nedávná příhoda velkého krvácení,
13. předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk, kromě transplantací, které nevyžadují imunosupresi,
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky nebo subjekt měl v anamnéze medikamentózní pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy, a/nebo jiná onemocnění, která podle názoru zkoušejícího může zhoršit toleranci subjektu ke studii nebo schopnost soustavně se účastnit postupů studie,
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy,
16. Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C,
17. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience,
18. Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou léčby. Poznámka: Pacienti, jsou-li zařazeni, by neměli dostat živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou léčby, zatímco dostávají studijní léčbu a až 30 dnů po poslední dávce. Jsou povoleny vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus,
19. Pacienti se současnou nebo anamnézou hluboké žilní trombózy během 6 měsíců před randomizací,
20. Jakékoli kontraindikace biopsie pro výzkum,
21. Jakékoli další kontraindikace podávání doxorubicinu.
22. Pacienti s perorální antikoagulační terapií na bázi antagonisty vitaminu K.
23. Předchozí ozáření mediastina.