Alfa de Bintrafusp e Cloridrato de Doxorrubicina no Tratamento de Pacientes com Sarcoma Avançado (TRUST)

Critério de inclusão:

1. Sarcoma de tecidos moles confirmado histologicamente com translocação desconhecida (incluindo as seguintes histologias, mas não limitadas a sarcomas pleomórficos indiferenciados, lipossaromas indiferenciados ou leiomiossarcomas). O diagnóstico deve ser revisado ou confirmado pela Rede RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères), conforme recomendado pelo NCI francês (Institut National du Cancer, Inca).
2. Doença metastática ou irressecável localmente avançada,
3. Nenhum tratamento sistêmico prévio para doença avançada/metastática,
4. Para status de TLS: amostra de tecido tumoral FFPE (fixado em formalina e embebido em parafina) arquivada disponível ou material tumoral recém-obtido por biópsia. Exceto se a análise de TLS já tiver sido realizada pela plataforma biopatológica do Instituto Bergonié, a presença ou ausência de TLS deve ser confirmada por revisão central com base em amostra de tecido tumoral FFPE (arquivada ou recém-obtida por biópsia para fins de pesquisa),
5. Idade ≥ 18 anos,
6. ECOG ≤ 1,
7. Expectativa de vida > 3 meses,
8. Os pacientes devem ter doença mensurável definida de acordo com RECIST v1.1 com pelo menos uma lesão que pode ser medida em pelo menos uma dimensão como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral.,
9. O paciente deve cumprir a coleta de biópsias tumorais e estudo de biomarcadores. Os tumores devem estar acessíveis para biópsia,
10. Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da randomização. O teste de gravidez de soro ou urina deve ser repetido dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo,
12. Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período de tratamento e por pelo menos dois meses após a descontinuação do tratamento para mulheres e quatro meses para homens.
13. Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 3 anos, exceto para câncer de bexiga superficial/não invasivo, ou carcinoma de células basais ou escamosas in situ tratado com intenção curativa; b. cânceres GI ressecados por endoscopia limitados à camada mucosa sem recorrência em > 1 ano,
14. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia e vitiligo de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2) de acordo com NCI-CTCAE, versão 5.0,
15. Consentimento informado voluntariamente assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo,
16. Doentes com uma segurança social em conformidade com a lei francesa.

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou quaisquer outras antraciclinas ou antracedionas na dose cumulativa máxima ou qualquer tratamento aprovado ou experimental direcionado a PD1, PD-L1 ou TGFB1,
2. Malignidade conhecida do sistema nervoso central (SNC),
3. Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz conforme descrito anteriormente; mulheres que estão grávidas ou amamentando,
4. Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias,
5. Inscrição prévia no presente estudo,
6. Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, social ou psicológico,
7. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou a qualquer um de seus componentes de formulação,
8. Qualquer história de anafilaxia, ou recente, dentro de 5 meses, história de asma incontrolável,
9. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob tutela judicial,

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) ≥ 470 mseg, obtido de três ECGs consecutivos,
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso,
    3. FEVE ≤ 50% por CTCAE v5 por MUGA ou ecocardiograma
    4. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para torsades de pointes, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar intervalo QT,
    5. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris instável, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva NYHA Grau ≥2, arritmias ventriculares que requerem terapia contínua, supraventricular arritmias incluindo fibrilhação auricular, que são acidentes vasculares cerebrais não controlados, hemorrágicos ou trombóticos, incluindo ataques isquémicos transitórios, acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral ou qualquer outra hemorragia do sistema nervoso central
11. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:
12. História de diátese hemorrágica ou evento hemorrágico importante recente,
13. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco, exceto transplantes que não requerem imunossupressão,
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer terapia sistêmica, doença pulmonar intersticial induzida por drogas ou o indivíduo teve um histórico de pneumonite induzida por drogas que exigiu esteróides orais ou IV e/ou outras doenças, que na opinião do investigador pode prejudicar a tolerância do sujeito para o estudo ou a capacidade de participar de forma consistente nos procedimentos do estudo,
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose,
16. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida,
17. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana,
18. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do tratamento. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento, enquanto estiverem recebendo os tratamentos do estudo e até 30 dias após a última dose. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas,
19. Pacientes com histórico ou atual de trombose venosa profunda dentro de 6 meses antes da randomização,
20. Qualquer contra-indicação à biópsia para a pesquisa,
21. Qualquer outra contra-indicação à administração de Doxorrubicina.
22. Pacientes em terapia de anticoagulação oral baseada em antagonista da vitamina K.
23. Radiação prévia do mediastino.