Bintrafusp alfa y clorhidrato de doxorrubicina en el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado (TRUST)

Criterios de inclusión:

1. Sarcoma de tejido blando confirmado histológicamente con translocación desconocida (incluidas las siguientes histologías, entre otras, sarcomas pleomórficos indiferenciados, liposaromas desdiferenciados o leiomiosarcomas). El diagnóstico debe ser revisado o confirmado por la Red RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) según lo recomendado por el NCI francés (Institut National du Cancer, Inca).
2. Enfermedad localmente avanzada metastásica o irresecable,
3. Sin tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada/metastásica,
4. Para el estado de TLS: muestra de tejido tumoral archivado FFPE (fijado en formalina e incrustado en parafina) disponible o material tumoral recién obtenido por biopsia. Excepto si la plataforma biopatológica del Instituto Bergonié ya ha realizado el análisis de TLS, la presencia o ausencia de TLS debe confirmarse mediante una revisión central basada en una muestra de tejido tumoral FFPE (archivada o recién obtenida por biopsia con fines de investigación),
5. Edad ≥ 18 años,
6. ECOG ≤ 1,
7. Esperanza de vida > 3 meses,
8. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida según RECIST v1.1 con al menos una lesión que pueda medirse en al menos una dimensión como > 10 mm con tomografía computarizada espiral.
9. El paciente debe cumplir con la toma de biopsias tumorales y estudio de biomarcadores. Los tumores deben ser accesibles para la biopsia,
10. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. La prueba de embarazo en suero u orina debe repetirse dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
12. Tanto las mujeres como los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período de tratamiento y durante al menos dos meses después de la interrupción del tratamiento para las mujeres y cuatro meses para los hombres.
13. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 3 años, excepto cáncer de vejiga superficial/no invasivo, o carcinoma de células basales o escamosas in situ tratado con intención curativa; b. cánceres gastrointestinales resecados endoscópicamente limitados a la capa mucosa sin recurrencia en > 1 año,
14. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia y vitíligo de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2) según NCI-CTCAE, versión 5.0,
15. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento específico del estudio,
16. Pacientes con una seguridad social de conformidad con la ley francesa.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/o cualquier otra antraciclina o antracediona a la dosis acumulada máxima o cualquier tratamiento aprobado o en investigación dirigido a PD1, PD-L1 o TGFB1,
2. Neoplasia maligna conocida del sistema nervioso central (SNC),
3. Hombres o mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo efectivo como se describió anteriormente; mujeres que están embarazadas o amamantando,
4. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
5. Inscripción previa en el presente estudio,
6. Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, sociales o psicológicas,
7. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o cualquiera de sus componentes de formulación,
8. Cualquier historial de anafilaxia, o reciente, dentro de los 5 meses, historial de asma incontrolable,
9. Las personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal,

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) ≥ 470 mseg, obtenido de tres ECG consecutivos,
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo,
    3. FEVI ≤ 50% por CTCAE v5 por MUGA o ecocardiograma
    4. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT,
    5. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado ≥2, arritmias ventriculares que requieren terapia continua, supraventricular arritmias, incluida la fibrilación auricular, que son accidentes cerebrovasculares hemorrágicos o trombóticos no controlados, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes vasculares cerebrales/ictus o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
11. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:
12. Antecedentes de diátesis hemorrágica o evento hemorrágico importante reciente,
13. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto los trasplantes que no requieren inmunosupresión,
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere terapia sistémica, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o el sujeto ha tenido antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que ha requerido esteroides orales o intravenosos y/u otras enfermedades, que en opinión del investigador podría afectar la tolerancia del sujeto para el estudio o la capacidad de participar de manera consistente en los procedimientos del estudio,
15. Infección activa, incluida la tuberculosis,
16. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida,
17. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana,
18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento, mientras reciben los tratamientos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo,
19. Pacientes con antecedentes o actual de trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización,
20. Cualquier contraindicación a la biopsia para la investigación,
21. Cualquier otra contraindicación para la administración de Doxorrubicina.
22. Pacientes con tratamiento anticoagulante oral a base de antagonista de la vitamina K.
23. Radiación mediastínica previa.